伊马替尼治疗慢性粒细胞白血病耐药的机制及新进展

ｉＥ耍匡药２Ｑ！Ｑ堡垒旦笺堑鲞一苤垒塑』ｉ§堡娶ｉ丛！垂ｉ！尘』！丛翌堑：△匹２Ｑ！Ｑ：ｙ虫：箜，盟！墨・３６１・景。ｈｙｐｅｒ—ｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎｉｓａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈｔｈｅｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎｏｆａｄｕｌｔＴ－ｃｅｌｌ３．２Ａｓ２０３的去甲基作用最近几年用砷剂治疗自ｌｅｕｋｅｍｉａ／ｌｙｍｐｈｏｍａ．ＡｍＪＰａｔｈ０１．２０１０，１７６（１）：４０２血病引起关注，砷干扰甲基转移酶。砷剂治疗与肿瘤【６】ＣｈｉｍＣＳ，ＦｕｎｇＴＫ，ＣｈｅｕｎｇＷＣ，ｅｔａ１．ＳＯＣＳＩａｎｄＳＨＰｌｈｙｐｅｒｍｅ—ｔｈｙｌａｔｉｏｎｉｎｍｕｌｔｉｐｌｅｍｙｅｌｏｍａ：ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓｆｏｒｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃａｃｔｉｖａｔｉｏｎ抑制基因的甲基化有关．最近几年Ａｓ２０３治疗急性ｏｆｔｈｅＪａｋ／ＳＴＡＴｐａｔｈｗａｙ．Ｂｌｏｏｄ．２００４，１０３（１２）：４６３０早幼粒细胞白血病引起人们广泛注意，三氧化二砷【７】ＫｉｍＪＨ，ＣｈｏｉＹＤ，ＬｅｅＪＳ，ｅｔａ１．ＡｓｓｅｓｓｍｅｎｔｏｆＤＮＡｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎｆｏｒ具有杀伤自血病细胞、促进白血病细胞凋亡和诱导ｔｈｅｄｅｔｅｃｔｉｏｎｏｆｃｅｒｖｉｃａｌｎｅｏｐｌａｓｉａｉｎｌｉｑｕｉｄ—ｂａｓｅｄｃｙｔｏｌｏｇｙｓｐｅｃｉｍｅｎｓ．细胞分化的三重作用。同时它去甲基化作用Ｅｔ益受ＧｙｎｅｃｏｌＯｎｃ０１．２０１０，１１６（１）：９９到重视。其机制考虑：其一，砷剂能通过部分或选择【８】ＸｕＳＢ，ＬｉｕＸＨ，ＬｉＢＨｅｔａ１．ＤＮＡｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎｒｅｇｕｌａｔｅｓｃｏｎｓｔｉｔｕｔｉｖｅ性抑制ｓ一腺苷甲硫氨酸依赖的甲基转移酶．如ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆＳｔａｔ６ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙｇｅｎｅｓＳＯＣＳ－１ａｎｄＳＨＰ－１ｉｎｃｏｌｏｎｃａｎｃｅｒｃｅｌｌｓ．ＪＣａｎｃｅｒＲｅｓＣｌｉｎＯｎｃ０１．２００９，１３５（１２１Ｉ：１７９１ＤＮＭＴ３Ａ、ＤＮＭＴ３Ｂ。维持基因的去甲基化状态。其【９］ＷｅｉｓｅｎｂｅｒｇｅｒＤＪ，ＶｅｌｉｃｅｓｃｕＭ，Ｃｈｅｎｇｊｃ，ｅｔａ１．ＲｏｌｅｏｆｔｈｅＤＮＡ二．砷剂需要在肝脏内分解为一甲砷酸和二甲砷酸．ｍｅｔｈｙｈｒａｎｓｆｅｒａｓｅｖａｒｉａｎｔＤＮＭＴ３ｂ３ｉｎＤＮＡｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ．ＣａｎｃｅｒＲｅ＊，其毒性才能被解除。这个过程序要消耗ｓ一腺苷甲硫２００４，２（１）：６２氨酸的甲基，胞内缺甲基状态．使甲基化模式不稳【１０】ＳｔｅｗａｒｔＤＪ，ＤｏｎｅｈｏｗｅｒＲＣ，ＥｉｓｅｎｈａｕｅｒＥＡ，ｅｔａ１．．ＡｐｈａｓｅＩｐｈａｒｍａ－ｅｏｋｉｎｅｔｉｃａｎｄｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎａｍｉｃｓｔｕｄｙｏｆｔｈｅＤＮＡｍｅｔｈｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ定，导致去甲基化。所以，砷剂可作为又一种去甲基１ｉｎｈｉｂｉｔｏｒＭＧ９８ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｅｄｔｗｉｃｅｗｅｅｋｌｙ．Ｏｎｃｏｌ，２００３，１４：７６６化药物应用在临床。【１１］ＴｕｒｋｓｏｎＪ，ＫｉｍＪＳ，ＺｈａｎｇＳ，ｅｔａ１．Ｎｏｖｅｌｐｅｐｔｉｄｏｍｉｍｅｔｉｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ参考文献ｏｆｓｉｇｎａｌｔｒａｎｓｄｕｃｅｒａｎｄａｃｔｉｖａｔｏｒｏｆｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ３ｄｉｍｅｒｉｚａｔｉｏｎａｎｄ［１】ＴｓｕｉＨＷ，ＨａｓｓｅｌｂｌａｔｔＫＭａｒｔｉｎＡ，ｅｔａ１．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒｍｅｃｈａｎｉｓｍｓｕｎ・ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌａｃｔｉｖｉｔｙ．ＭｏｌＣａｎｃｅｒＴｈｅｒ．２００４，３（３）：２６１ｄｅｒｌｙｉｎｇＳＨＰ一１ｇｅｎｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ，２００２，２６９：３０５７【１２】ＵｌａｎｅＣＭ，ＲｏｄｒｉｇｕｅｚＪＪ，ＰａｒｉｓｉｅｎｊＰ，．ｅｔａｌＳＴＡＴ３ｕｂｉｑｕｉｔｙｌａｔｉｏｎ［２ＪＺｈａｎｇＱ，ＷａｎｇＨＹ，ＭａｒｚｅｃＭ，ｅ【ａ１．ＳＴＡ’１＂３一ａｎｄＤＮＡｍｅｔｈｙｌ—ａｎｄｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎｂｙｍｕｍｐｓｖｉｒｅｓｓｕｐｐｒｅｓｓｅｙｔｏｋｉｎｅａｎｄｏｎｅｏｇｅｎｅｓｉｇ－ｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ１——ｍｅｄｉａｔｅｄｅｐｉｇｅｎｅｔｉｅｓｉｌｅｎｃｉｎｇｏｆＳＨＰ—・１ｔｙｒｏｓｉｎｅｐｈｏｓ—ｎａｌｉｎｇ．ＪＶｉｒ０１．２００３，７７（１１）：６３８５．ｐｈａｔａｓｅｔｕｍｏｒｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒｇｅｎｅｉｎｍａｌｉｇｎａｎｔＴｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅ．．ＰｒｏｃＮａｉｌ【１３】ＦａｎｇＪＣ，ＳｕＺＬＱｉｕＧ，ｅｔａ１．ＳＨＰ－１ｇｅｎｅ’ＳｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎｓｔａｔｕｓｏｆＡｃａｄＳｃｉＵＳＡ，２００５，１０２（１９）：６９４８Ｄａｕｄｉｌｙｍｐｈｏｍａｃｅｌｌａｎｄｔｈｅｄｅｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎｅｆｆｅｃｔｏｆ５一ａ∞一２’－ｄｅ－［３１ＮａｋａｓｅＫ，ＣｈｅｎｇＪ，ＺｈｕＱ，ｅｔａ１．ＭｅｃｈａｎｉｓｍｓｏｆＳＨＰ一１Ｐ２ｐｒｏｍｏｔ—ＹｅＸｕｅＺａＺｈｉ．２００６，２７（１０）：６７０ｅｒｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｉｎｈｅｍａｔｏｐｏｉｅｔｉｅｃｅＨｓａｎｄｉｔｓｓｉｌｅｎｃｉｎｇｉｎ肌Ｖ一１一ｏｘｙｅｙｔｉｄｉｎｅ．ＺｈｏｎｇｈｕａＸｕｅ【１４】ＬｕｏＪＭ，ＬｉＹ，ＹａｎｇＬｅｔａ１．．Ｅｆｆｅｃｔｏｆａｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎｉｎｈｉｂｉｔｏｒ５－ｔｒａｎｓｆｏｒｍｅｄＴｃｅｌｌｓ．ＪＬｅｕｋｏｃＢｉ０１．２００９．８５（１）：１６５ａｚａ－２’－ｄｅｅｘｙｃｙｔｉｄｉｎｅｏｎＳＨＰ－１ｇｅｎｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ，ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎａｎｄ【４】ＵｈｍＫＯ，ＬｅｅＥＳ，ＬｅｅＹＭ，ｅｔａ１．ＤｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎｐａｔｔｅｒｎｏｆａｐｏｐｔｏｓｉｓｉｎＫ５６２ｃｅｉｌｓ．ＺｈｏｎｇｇｕｏＳｈｉＹａｎＸｕｅＹｅＸｕｅＺａＺｈｉ．２００９，ＩＤ４，ＳＦＲＰｌ，ａｎｄＳＨＰｌｂｅｔｗｅｅｎａｃｕｔｅｍｙｅｌｏｉｄｌｅｕｋｅｍｉａａｎｄｃｈｒｏｎｉｃ１７（２）：３０９ｍｙｅｌｏｉｄｌｅｕｋｅｍｉａ．ＪＫｏｒｅａｎＭｅｄＳｃｉ．２００９，２４（３）：４９３ｆ收稿日期２０１０－０１—２５）１５１ＳａｔｏＨ，ＯｋａＴ＇ＳｈｉａｎｏｕＹｅｌａｌ，．Ｍｕｌｔｉ—ｓｔｅｐａｂｅｒｒａｎｔＣｐＧｉｓｌａｎｄ伊马替尼治疗慢性粒细胞白血病耐药的机制及新进展肖芸综述王小中审校［关键词】ＢＣＲ—ＡＢＬ；伊马替尼；耐药；突变【中图分类号】Ｒ９７９．１目前，伊－辙（ｉｍａｔｉｎｉｂｍｅｓｙｌａｔｅ，Ｇｌｅｅｖｅｃ／Ｇｌｉｖｅｃ）应用的积累。部分患者发生伊马替尼耐药。这促使人是治疗慢粒的一线药物．属于ＡＢＬ酪氨酸激酶抑制们寻找新的治疗ＣＭＬ和伊马替尼耐药的药物。本文剂．是以ＡＢＬ蛋白激酶的ＡＴＰ结合位点为基础而就ＢＣＲ—ＡＢＬ的分子生物学和伊马替尼治疗ＣＭＬ设计合成。它通过抑制ＢＣＲ—ＡＢＬ自身磷酸化和底的进展综述如下。物磷酸化。而抑制细胞增殖和诱导凋产。但随着临床１ＢＣＲ—ＡＢＬ的分子结构ＡＢＬ基因是Ａｂｅｌｓｏｎ鼠白血病病毒（Ａ—ＭｕＬＶ）作者单位：３３０００６南昌．南昌大学第二附属医院检验科癌基因的人类同源基因．它编码一个１４５ｋｄ的非受‘国家自然科学基金项目（Ｎ０３０７００３２８）体型ＴＫ。５’端包括３个ＳＲＣ同源域（ＳＩｌｌ—ＳＨ３），酪万方数据・３６２‘匹疆隧一塑坦生尘旦笙笠鲞蔓璺塑』ｉ垒坠丛ｉ丛趔ｉ！型＆！堡垦！，△匹２Ｑ！Ｑ，ｙＱ！：堑，盥！：垒氨酸激酶（ＴＫ，ｔｙｒｏｓｉｎｅｋｉｎａｓｅ）功能域位于ＳＨＩ，ＳＨ２和ＳＨ３与其他转导蛋白结合。ＳＨｌ是致癌的最重要功能域，３’端有核定位信号（ＮＬＳ），ＤＮＡ结合域．肌动蛋白结合基序。ＢＣＲ基因编码一个相对分子质量为１６０ＫＤ的蛋白，其主要功能域有：卷曲螺旋寡聚体区（ｃｏｉｌ－ｃｏｉｌｅｄ区）可以形成ＢＣＲ二聚体．激活ＳＨｌ以及肌动蛋白结合：苏氨酸一丝氨酸激酶区：Ｙ１７７残基和Ｇｒｂ一２结合。在ＢＣＲ—ＡＢＬ融合基因形成过程中．ＡＢＬ断裂点通常位于外显子Ｉｂ或Ｉａ上游或二者之间。但是在ＢＣＲ—ＡＢＬｍＲＮＡ中ＢＣＲ始终和ＡＢＬ外显子２融合一起。２ＢＣＲ—ＡＢＬ的致病机制ＢＣＲ—ＡＢＬ基因能够编码和表达酪氨酸蛋白激酶．从而通过作用于一系列复杂的细胞信号传导途径．导致细胞的恶性增生、细胞凋亡减少和骨髓基质细胞粘附性下降。ＢＣＲ—ＡＢＬ蛋白中ＡＢＬ的ＳＨｌ结构域ＴＫ活性异常．导致与ＡＴＰ的结合，使与ＡＢＬ结合的信号转导蛋白发生磷酸化而激活，其下游信号转导通路有ＲＡＳ—ＭＡＰＫ通路、ＪＡＫ—ＳＴＡＴ通路、ＰＩ一３Ｉ激酶通路、ＭＹＣ通路。越来越多的证据显示，Ｐ２１０ＢＣＲ－ｓ札不但干扰调节细胞因子的增殖和抑制凋亡．而且引起造血干细胞调节生长和分化的必须黏附程序的缺失。Ｐｈ＋Ｋ５６２细胞株显示结合基质层、粘连蛋白等的能力减少．结果导致骨髓祖细胞大量增生、凋亡减少与骨髓基质细胞粘附性下降。使大量不成熟的髓细胞释放到外周血．产生ＣＭＬ的临床表现。３ＣＭＬ的治疗随着对ＢＣＲ—ＡＢＬ融合蛋白研究的深入．ＢＣＲ—ＡＢＬ也成为一个临床治疗的重要靶标。酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼ＳＴｌ５７１为ＣＭＬ的治疗带来了革命性的进展．成为人类历史上第一个直接针对致病基因进行靶标治疗的抗肿瘤药物的成功典范．现已成为ＣＭＬ病人的一线治疗药物。伊马替尼是苯胺嘧啶类的衍生物，属于一种口服酪氨酸激酶抑制剂，在表达ＢＣＲ—ＡＢＬ融合蛋白的ＣＭＬ和急淋病人中它能通过抑制ＢＣＲ—ＡＢＬ自身磷酸化和底物磷酸化．而抑制细胞增殖和诱导凋亡。３．１伊马替尼耐药机制尽管伊马替尼对ＣＭＬ患者有很好的治愈率．但还是有部分病人出现伊马替尼耐药或者初步治疗后复发（获得性耐药）。耐药分为原发性耐药和获得性耐药．原发性耐药定义为３个月未达完全血液学缓解，１２个月未达部分细胞遗传万方数据学或１８个月未达完全细胞遗传学缓解。最常见的耐药机制包括胞内药物浓度下降，ＢＣＲ—ＡＢＬ激酶域突变．ＢＣＲ—ＡＢＬ基因扩增和过度表达和克隆过程中激活的另外的转化途径【”。除了以往检测到的点突变，最近发现ＢＣＲ—ＡＢＬ基因中从８号内含子到Ｃ末端有３５ｂｐ片段插入阁。ＢＣＲ—ＡＢＬ基因扩增或ｍＲＮＡ水平增高是较为少见但已经确定的一种伊马替尼耐药机制，这种耐药可以通过加大药物剂量来克服。伊马替尼的治疗敏感性依赖于胞内药物浓度。Ｗｈｉｔｅ等［３１最近研究表明造血细胞的药物摄人有赖于人类有机阳离子运载体ｌ（ｏｒｇａｎｉｃｃａｔｉｏｎｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ一１。ＯＣＴ－１）。ＯＣＴ－１是运载体超家族的一员，含跨膜区和结合区。Ｗｈｉｔｅ等研究发现具有高活性ＯＣＴ—Ｉ的患者不论摄入伊马替尼药物浓度高低都能有非常好的分子学缓解．相反地，活性低ＯＣＴ一１的患者有很明显的药物剂量一依赖关系。因此，ＯＣＴ一１活性是患者经伊马替尼治疗后是否能达到分子学缓解的重要决定因子．并且可以很好的预测用药剂量。原发性和继发性耐药在慢粒的慢性期和急性期均能发生。虽然伊马替尼耐药是多因素造成。但ＢＣＲ—ＡＢＬ激酶域点突变是继发性或获得性耐药的最常见原因，但在慢性阶段却很少发生【４＇习。这些突变导致ＢＣＲ—ＡＢＬ蛋白激酶域内的氨基酸替换．破坏伊马替尼和ＢＣＲ—ＡＢＬ蛋白的结合。直接或间接的造成药物敏感性下降。这些点突变改变ＢＣＲ－ＡＢＬ上结合点的氨基序列或者构象。使得伊马替尼无法结合并起作用。目前。在伊马替尼耐药患者中已明确大概９０种不同的ＢＣＲ—ＡＢＬ突变。其中有些最常见的。占了６０％．７０％，分别影响残基Ｇｌｙ２￥０，Ｔｙｒ２５３。Ｇｌｕ２５５．Ｔｈｒ３１５，Ｍｅｔ３５ｌ和Ｐｈｅ３５９［田。突变的类型不同导致的耐药程度也不一样：一些突变导致完全耐药（Ｙ２５３Ｆ／Ｈ。Ｅ２５５Ｋ和１３１５１），而一些导致部分耐药（Ｍ２４４Ｖ．Ｆ３１７Ｌ和Ｍｅｔ３５１Ｔ），这取决于药物结合是被阻止还是只是被抑制．而后者可以通过加大药物剂量克服。一些耐药患者的ＢＣＲ—ＡＢＬ激酶域突变点位于ＡＴＰ结合区。这是一段高度保守序列．即所谓的ＡＴＰ结合环（Ｐ环）（ａ』ｔ．２４８－２５６，ＬＧＧＧＱＹＧＥＶ）。最近有报道发现．患者经伊马替尼治疗后产生耐药前２．８个月能检测到Ｐ环的突变．前６．３个月能检测到乃１５１的突变．前１０．８个月能检测到Ｍ３５１Ｔ的突变．前２．９个月能检测到Ａ环突变，这些突变的检测能提示病程接近对伊马替尼耐药１＂０。所以．早期检测匹堕医垫２Ｑ！鳢』～旦笙箜鲞４幽ＪｉａｎｘｉＭｅｄｉｃａｌＪｏｕｒｎａｌ，Ａｐｒ２０１０，Ｖ０１．４５Ｎｏ．４・３６３・到这些突变能适时的对慢粒患者治疗做出重新评估，比如加大剂量或选择不同药物。为了能及早检测到ＣＭＬ患者不良预后并选择最优治疗方案。当然是能越早筛查到激酶域突变对患者越好，但是，对初次用伊马替尼患者进行高敏感度的突变筛查是没有帮助的，因为这很难确定检测到的突变是否能引起复发｜８】。最近有专家小组提出ｔｇＪＢＣＲ—ＡＢＬ激酶域突变筛查的重要性并建议：用伊马替尼治疗３个月未达完全血液学缓解．１２个月未达主要细胞遗传学缓解．１８个月未达主要分子学缓解的患者应该做突变筛查。最近发现Ｓｒｃ家族中的Ｉ．ＹＮ激酶能调节伊马替尼治疗ＣＭＬ的敏感性．并且在经过伊马替尼治疗失败并没出现ＢＣＲ—ＡＢＬ突变情况的患者体内发现持续的ＬＹＮ激酶活性㈣。这提示在有高ＬＹＮ激酶表达的细胞中．如果能联合使用针对ＢＣＲ—ＡＢＬ和ＬＹＮ激酶的药物或许对克服伊马替尼耐药有帮助。３．２针对伊马替尼耐药的治疗策略为了克服伊马替尼耐药．越来越多的酪氨酸激酶抑制剂已经研发出来或正在研究。这些新的抑制剂包括选择性ＡＢＬ抑制剂（ｎｉｌｏｔｉｎｉｂ），ＡＢＩＪＳｒｃ家族抑制剂（ｄａｓａｔｉｎｉｂ．ｂｏｓｕｔｉｎｉｂ。ＩＮＮＯ一４０４，ＡＺＤ０５３０），Ａｕｒｏｒａ激酶抑制剂（ＭＫ埘５７．ＰＨＡ一７３９３５８）和ＢＥＲ—ＡＢＬ非ＡＴＰ结合位点竞争性抑制剂（ＯＮ０１２３８０），，许多临床前研究显示，这些药有非常好的效果。其巾，ｄａｓａｔｉｎｉｂ［１１１和好的血液学和细胞遗传学缓解率。这些第二代酪氨酸激酶抑制剂事实上已经能抑制大部分不同形式突变后的激酶活性．除了Ｔ３１５Ｉ型突变ＫＩ。Ｂｏｓｕｔｉｎｉｂ对伊马替尼敏感或耐药的ＢＣＲ—ＡＢＬ阳性细胞均有抗ＨＡ７３９３５８对包括Ｔ３１５Ｉ在内的所导致的耐药．包括Ｔ３１５Ｉ突变．成为治疗ＣＭＬ的过二线治疗后仍然出现耐药．原因是他们的突变后万方数据会提高复合突变，即在同一分子中出现两到三种ＢＣＲ—ＡＢＬ突变，导致变异的致癌效应【１８１。数据显示相继使用不同激酶抑制剂可能会带来更大风险．而同时联合使用不同的激酶抑制剂能使治疗更有效。目前．对于新诊断慢粒慢性期的患者已开始把第二代激酶抑制剂用作一线药物ｆ１９Ｊ。对于那些目前就二代激酶抑制剂依然耐药的患者．或者无法承担长期伊马替尼治疗的患者．考虑血细胞移植。在墨西哥两家医学中心．学者将患者分为两组，一组做移植治疗，另一组给予伊马替尼治疗．结果显示两组总存活率并无区别冽。数据显示先使用酪氨酸激酶抑制剂治疗比先血细胞移植治疗更为安全，疗效也可能更好，尤其是达到完全细胞遗传学或分子学缓解的患者。而且激酶抑制剂的使用并不影响移植副反应［２１Ｉ。目前针对伊马替尼耐药的治疗策略．除了第二代激酶抑制剂和血细胞移植．还有靶向ＢＣＲ—ＡＢＬ依赖的信号转导途径和刺激对抗疾病的免疫应答。这几种策略联合应用于慢粒也许能提高治愈率。在ＢＣＲ—ＡＢＬ的众多下游信号途径中．能作为靶点的包括ＪＡＫ／ＳＴＡＴ、Ｐ１３Ｋ／Ａｋｔ和Ｒａｓ／Ｒａｆ／ＭＥＫ／ＥＲＫ。靶向Ｒａｓ途径的药物有法呢酰基转移酶．比如Ｌｏｎａ—ｆａｍｉｂ．已经证实能成功地抑制野生型ＢＣＲ—ＡＢＬ下游Ｒａｓ信号途径以及Ｔ３１５Ｉ突变细胞系．并且增强了伊马替尼对早期慢粒原始祖细胞的细胞毒性㈤。还有ＢＭＳ一２１４６６２．被证实在只有少量正常造血干细胞情况下能有效诱导ＣＭＬ原始祖细胞的凋亡．并且能对抗表达Ｔ３１５Ｉ突变的白血病细胞阿。在众多Ｐ１３Ｋ／ＡＫＴ信号抑制剂中，雷怕霉素和它的衍生物。ＲＡＤ００１。已被证实能提高伊马替尼对ＢＣＲ—ＡＢＬ过度表达的细胞和伊马替尼耐药细胞的抑制效应刚。有研究表明在伊马替尼治疗的基础上加用ＭＰＡｆ一种次黄苷酸脱氢酶抑制剂）能减少Ｓｔａｌ５和Ｌｙｎ（Ｓｒｃ激酶家族的一员）的磷酸化．继而使表达ＢＣＲ—ＡＢＬ的细胞凋产阎。目前，对伊马替尼耐药的ＣＭＬ治疗方法包括：达沙替尼、高剂量伊马替尼、异基因造血干细胞移植和干扰素等．达沙替尼等第二代ＡＢＬ激酶抑制剂的联合应用可抑制耐药ＢＣＲ—ＡＢＬ激酶结构域突变体的出现。但值得一提的是．第二代ＡＢＬ激酶抑制剂有一个显著的弱点．即ＢＣＲ—ＡＢＵＴ３１５Ｉ突变对达沙ＪＡＫ—ＳＴＡＴ也是一条ＢＣＲ—ＡＢＬ的下游信号途径．已ｎｉｌｏｔｉｎｉｂｔ－２】已经证实能用于临床．并且已报道有非常增殖活性．包括ＢＣＲ—ＡＢＬ激酶域Ｙ２５３Ｆ，Ｅ２５５Ｋ和Ｄ２７６Ｇ突变．但同样的对于Ｔ３１５Ｉ突变不起作用１１３１。Ｂｏｓｕｔｉｎｉｂ能抑制ＣＭＬ祖细胞增殖．但是只能轻微诱导凋亡并且无法消灭原始静止期细胞｜１４ｊ。而Ａｕｒ０１．ａ激酶抑制剂ＰＢＣＲ—ＡＢＬ突变均有效嘲．最近有报道新激酶抑制剂ＡＰ２４５３４，它能克服所有现已检测ｍ的激酶域突变全效ＢＣＲ—ＡＢＬ抑制种垌。尽管如此，一些患者在经果是又会导致对新酪氨酸激酶抑制剂的耐药ｆⅢ。另外．最近有报道表明相继使用不同激酶抑制剂可能‘３６４‘匹耍匡药垫！Ｑ堡垒旦笙箜鲞箜垒塑』ｉ垦坠墼ｉ丛曼垂ｉ！塑』塑堡出。△卫鲨垫！Ｑ，ｙ丛：笪，塑！：垒替尼和尼罗替尼具有高度耐药性。目前，针对ＢＣＲ—ＡＢＬ／Ｔ３１５Ｉ突变的第三代ＡＢＬ激酶抑制剂正在开发。参考文献【ｌ】ＪＦＡｐｐｅｄｙｅ．Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓｏｆｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｔｏｉｍａｔｉｎｉｂｉｎｃｈｒｏｎｉｃｍｙｅｌｏｉｄｌｅｕｋａｅｍｉａ．ＬａｎｃｅｔＯｎｃｏｌ，２００７，８：１０１８【２】Ｌａｕｄａ＆ｏＪ，ＤｅｉｎｉｎｇｅｒＭＷ，ＭａｕｒｏＭＪ，ｅｔａ１．Ａｎｉｎｔｒｏｎ—ｄｅｒｉｖｅｄｉｎ—ｓｅｒｔｉｏｎ／ｔｒｕｎ－ｃａｔｉｏｎｍｕｔａｔｉｏｎｉｎｔｈｅＢＣＲ—ＡＢＬｋｉｎａｓｅｄｏｍａｉｎｉｎｃｈｒｏｎｉｃｍｙｅｌｏｉｄｌｅｕｋｅｍｉａｐａｔｉｅｎｔｓｕｎｄｅｒｇｏｉｎｇｋｉｎａｓｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒｔｈｅｍ－ｐｙ．ＪＭｏｌＤｉａｇｎ，２００８，１０：１７７【３】ＤＬＷｈｉｔｅ，ＶＡＳａｕｎｄｅｒｓ，ＰＤａｎｇ。ｅｔａ１．ＭｏｓｔＣＭＬｐａｔｉｅｎｔｓｗｈｏｈａｖｅａｓｕｂｏｐｔｉｍａｌｒｅｓｐｏｎｓｅｔｏｉｍａｔｉｎｉｂｈａｖｅｌｏｗＯＣＴ－１ａｃｔｉｖｉｔｙｈｉｇｈｅｒｄｏｓｅｓｏｆｉｍａｔｉｎｉｂｍａｙｏｖｅｒｃｏｍｅｔｈｅｎｅｇａｔｉｖｅｉｍｐａｃｔｏｆｌｏｗＯＣＴ－１ａｃｔｉｖｉｔｙ．Ｂｌｏｏｄ，２００７，ｌ１０：４１０６３４【４】ＨＫＡ１Ａｌｌ，ＭＣＨｅｉｎｒｉｃｈ，ＴＬａｎｇｅ，ｅｔａ１．ＨｉｇｈｉｎｃｉｄｅｎｃｅｏｆＢＣＲ—ＡＢＬｋｉｎａｓｅｄｏｍａｉｎｍｕｔａｔｉｏｎｓａｎｄａｂｓｅｎｃｅｏｆｍｕｔａｔｉｏｎｓｏｆｔｈｅＰＤＧＦＲａｎｄＫＩＴａｃｔｉｖａｔｉｏｎｌｏｏｐｓｉｎＣＭＬｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｓｅｃｏｎｄａｒｙｒｅ—ｓｉｓｔａｎｃｅｔｏｉｍａｔｉｎｉｂ．ＨｅｍａｔｏｌＪ＇２００４．５：５５【５】ＳＳｏｖｅｒｉｎｉ，ＳＣｏｌａｒｏｓｓｉ，ＡＧｎａｎｉ，ｅｔａ１．ＷｏｒｋｉｎｇＰａｒｔｙｏｎＣｈｒｏｎｉｃＭｙｅｌｏｉｄＬｅｕｋｅｍｉａ，ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｉｏｎｏｆＡＢＬｋｉｎａｓｅｄｏｍａｉｎｍｕｔａｔｉｏｎｓｔｏｉ－ｍａｔｉｎｉｂｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｉｎｄｉｆｆｅｒｅｎｔｓｕｂｓｅｔｓｏｆＰｈｉｔａｄｅｌｐｈｉａ－ｐｏｓｉｔｉｖｅｐａ－ｔｉｅｎｔｓ：ｂｙｔｈｅＧＩＭＥＭＡＷｏｒｋｉｎｇＰａｒｔｙｏｎＣｈｒｏｎｉｃＭｙｅｌｏｉｄＬｅｕｋｅｍｉａ．ＣｌｉｎＣａｎｃｅｒＲｅｓ，２００６，１２：７３７４【６】Ｅ．Ｗｅｉｓｂｏｒｇ，ＰＷＭａｎｌｅｙ，ＳＷＣｏｗａｎ－Ｊａｃｏｂ，ｅｔａ１．Ｓｅｃｏｎｄｇｅｎｅｒａ－ｔｉｏｎｉｎｈｉｂｉｔｏｍｏｆＢＣＲ—ＡＢＬｆｏｒｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｉｍａｔｉｎｉｂ－ｒｅｓｉｓｔａｎｔｃｈｒｏｎｉｃｍｙｅｌｏｉｄｌｅｕｋｅｍｉａ．ＮａｔＲｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ，２００７，７：３４５【７】ＥｒｎｓｔＴ。ＥｒｂｅｎＰ，ＭｔｉｌｌｅｒＭＣ，ｅｔａ１．ＤｙｎａｍｉｃｓｏｆＢＣＲ—ＡＢＬｍｕｔａｔｅｄｃｌｏｎｅｓｐｒｉｏｒｔｏｈｅｍａｔｏｌｏｇｉｃｏｒｃｙｔｏｇｅｎｅｔｉｃｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｔｏｉｍａｔｉｎｉｂ．Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａ，２００８，９３：１８６【８】ＳＧＷｉｌｌｉｓ，ＴＬａｎｇｅ，ＳＤｅｍｅｈｒｉ，ｅｔａ１．Ｈｉｇ｝Ｉ—ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙｄｅｔｅｃｔｉｏｎｏｆＢＣＲ－ＡＢＬｋｉｎａｓｅｄｏｍａｉｎｍｕｔａｔｉｏｎｓｉｎｉｍａｔｉｎｉｂ－ｎａｉｖｅｐａｔｉｅｎｔｓ：ｏｏｇ－ｒｅｌａｔｉｏｎｗｉｔｈｃｌｏｎａｌｃｙｔｏｇｅｎｅｔｉｃｅｖｏｌｕｔｉｏｎｂｕｔｎｏｔｒｅｓｐｏｎｓｅｔｏｔｈｅｒａｐｙ．Ｂｌｏｏｄ，２００５。１０６：２１２８【９】ＭＢａｃｃａｒａｎｉ，ＧＳａｇｌｉｏ，删Ｇｏｌｄｍａｎ，ｅｔａ１．Ｅｖｏｌｖｉｎｇｃｏｎｃｅｐｔｓｉｎｔｈｅｍａｎａｇｅｍｅｎｔｏｆｃｈｒｏｎｉｃｍｙｅｌｏｉｄｌｅｕｋｅｍｉａ．ＲｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓｆｒｏｍａｎｅｘｐｅｒｔｐａｎｅｌｏｎｂｅｈａｌｆｏｆｔｈｅＥｕｒｏｐｅａｎＬｅｕｋｅｍｉａＮｅｔＢｌｏｅｄ，２００６。１０８：１８０９【１０］ＷｕＪ＇ＭｅｕｇＦ，Ｌｕ｝Ｌｅｔａ１．ＬｙｎｒｅｇｕｌａｔｅｓＢＣＲ－ＡＢＬａｎｄＧａｂ２ｔｙｒｏｓｉｎｅｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｆｉｏｎａｎｄｃ—Ｃｂｌｐｒｏｔｅｉｎｓｔａｂｉｌｉｔｙｉｎｉｍａｔｉｎｉｂ—ｒｅ—ｓｉｓｔａｎｔｃｈｒｏｎｉｃｍｙｅｌｏｇｅｎｏｕｓｌｅｕｋｅｍｉａｃｅｌｌｓ．Ｂｌｏｏｄ，２００８，１１１（７）：３８２１［１ｌ】ＡＨｏｃｈｈａｕｓ，ＨＭ．Ｋａｎｔａ巧ｉａｎ，ＭＢａｃｃａｒａｎｉ。ｅｔａ１．Ｄａｓａｔｉｎｉｂｉｎ—ｄａｃｅｓｎｏｔａｂｌｅｈｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａｎｄｅｙｔｏｇｅｎｅｔｉｃｒｅｓｐｏｎｓｅｓｉｎｃｈｒｏｎｉｃ—ｐｈａｓｅｃｈｒｏｎｉｃｍｙｅｌｏｉｄｌｅｕｋｅｍｉａａｆｔｅｒｆａｉｌｕｒｅｏｆｉｍａｔｉｎｉｂｔｈｅｒａｐｙ．Ｂｌｏｏｄ，２００７，１０９：２３０３【１２】ＨＭＫａｎｔａｌｊｉａｎ，ＦＧｉｌｅｓ，ＮＧａｔｔｅｒｍａｎｎ，ｅｔａ１．Ｎｉｌｏｔｉｎｉｂ（ｆｏｒｍｅｒｌｙＡＭＮｌ０７），ａｈｉｓｈｌｙｓｅｌｅｃｔｉｖｅＢＣＲ—ＡＢＬｔｙｒｏｓｉｎｅｋｉｎａｓｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，ｉｓｅｆｆｅｃｔｉｖｅｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈＰｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅ—ｐｏｓｉｔｉｖｅｃｈｒｏｎｉｃｍｙｅｌｏｇｅｎｏｕｓｌｅｕｋｅｍｉａｉｎｃｈｒｏｎｉｃｐｈａｓｅｆｏｌｌｏｗｉｎｇｉｍａｔｉｎｉｂｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ万方数据ａｎｄＩｎｔｏｌｅｒａｎｃｅ．Ｂｌｏｏｄ，２００７．１１０：３５４０ｆｌ３】ＰｕｔｔｉｎｉＭ，ＣｏｌｕｅｃｉａＡＭ，ＢｏｓｅｈｅｌｌｉＦ，ｅｔａ１．Ｉｎｖｉｔｒｏａｎｄｉｎｖｉｖｏａｃ－ｔｉｖｉｔｙｏｆＳＫＩ一６０６，ａｎｏｖｅｌＳｒｃ—Ａｈｌｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，ａｇａｉｎｓｔｉｍａｔｉｎｉｂ—ｒｅｓｉｓ－ｔａｎｔＢｃｒ－Ａｂｌ＋ｎｅｏｐｌａｓｔｉｃｃｅｌｌｓ．ＣａｎｃｅｒＲｅｓ，２００６，６６：ｌ１３１４【１４】ＫｏｎｉｇＨ，ＨｏｌｙｏａｋｅＴＬ，ＢｈａｔｉａＲ．ＥｆｆｅｃｔｉｖｅａｎｄｓｅｌｅｃｔｉｖｅｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎｏｆｃｈｒｏｎｉｃｍｙｅｌｏｉｄｌｅｕｋｅｍｉａｐｒｉｍｉｔｉｖｅｈｅｍａｔｏｐｏｉｅｔｉｃｐｒｏｇｅｎｉｔｏｒｓｂｙｔｈｅｄｕａｌＳｒｃ／ＡｂｌｋｉｎａｓｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒＳＫＩ一６０６．Ｂｌｏｏｄ，２００８，ｌｌ１：２３２９【１５】ＧｏｎｔａｒｅｗｉｃｚＡ，ＢａｌａｂａｎｏｖＳ，ＫｅｌｌｅｒＧ，ｅｔａ１．Ｓｉｍｕｌｔａｎｅｏｕｓｔａｒｇｅｔ．ｉｎｇｏｆＡｕｒｏｒａｋｉｎａｓｅｓａｎｄＢｃｒ－Ａｂｌｋｉｎａｓｅｂｙｔｈｅｓｎｌａｌｌｍｏｌｅｃｕｌｅｉｎ－ｈｉｂｉｔｏｒＰＨＡ－７３９３５８ｉｓｅｆｆｅｃｔｉｖｅａｇａｉｎｓｔｉｍａｔｉｎｉｂ－ｒｅｓｉｓｔａｎｔＢＣＲ—ＡＢＬｍｕｔａｔｉｏｎｓｉｎｃｌｕｄｉｎｇ＂１３１５１．Ｂｌｏｏｄ，２００８，１１１：４３５５【１６］ＯＨａｒｅＴ，ＳｈａｋｅｓｐｅａｒｅＷＣ，ＺｈｕＸ，ｅｔａ１．ＡＰ２４５３４，ａｐａｎ－ＢＣＲ－ＡＢＬｉｎｈｉｂｉｔｏｒｆｏｒｃｈｒｏｎｉｃｍｙｅｌｏｉｄｌｅｕｋｅｍｉａ，ｐｏｔｅｎｔｌｙｉｎｈｉｂｉｔｓｔｈｅＴ３１５Ｉｍｕｔａｎｔａｎｄｏｖｅｒｃｏｍｅｓｍｕｔａｔｉｏｎ—ｂａｓｅｄｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ．ＣａｎｃｅｒＣｅｌｌ，２００９，１６（５）：４０１【１７］ＳＳｏｖｅｒｉｎｉ，ＡＧｍｍｉ，ＳＣｏｌａｒｏｓｓｉ，ｅｔａ１．Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａｅｈｒｏｎｌ０６０ｎｌｅ－ｐｏｓｉｔｉｖｅｌｅｕｋｅｍｉａｐａｔｉｅｎｔｓｗｈｏｈａｒｂｏｒｉｍａｔｉｎｉｂ－ｒｅｓｉｓｔａｎｔｍｕｔａｔｉｏｎｓｈａｖｅａｈｉｇｈｅｒｌｉｋｅｌｉｈｏｏｄｏｆｄｅｖｅｌｏｐｉｎｇａｄｄｉｔｉｏｎａｌｍｕｔａｔｉｏｎｓａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｔｏｎｏｖｅｌｔｙｒｏｓｉｎｅｋｉｎａｓｅｉｎｈｉｂｉｔｏｍ．Ｂｌｏｏｄ，２００７，ｌ１０：３２２【１８】ＮＰＳｈａｈ，ＢＪＳｋａｇｇｓ，ＳＢｒａｎｆｏｒｄ，ｅｔａ１．ＳｅｑｕｅｎｔｉａｌＡＢＬｋｉｎａｓｅｉｎ－ｈｉｂｉｔｏｒｔｈｅｒａｐｙｓｅｌｅｃｔｓｆｏｒｃｏｍｐｏｕｎｄｄｒｕｇ－ｒｅｓｉｓｔａｎｔＢＣＲ－ＡＢＬｍｕｔａ－ｔｉｏｎｓｗｉｔｈａｌｔｅｒｅｄｏｎｃｏｇｅｎｉｃｐｏｔｅｎｃｙ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ，２００７，１１７：２５６２【１９】ＪＣｏｒｔｅｓ，ＴＢｒｕｅｍｍｅｎｄｏｆｆ，ＨＫａｎｔａｒｊｉａｎ，ｅｔａ１．Ｅｆｆｉｃａｃｙａｎｄｓａｆｅｔｙｏｆｂｏｓｕｔｉｎｉｂ（ＳＫＩ－６０６）ａｍｏｎｇｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｃｈｒｏｎｉｃｐｈａｓｅＰｈ＋ｃｈｒｏｎｉｃｍｙｅｌｏｇｅｎｏｕｓｌｅｕｋｅｍｉａ（ｃＭＬ）．Ｂｌｏｏｄ，２００７，ｌ１０：７３３［２０１Ｒｕｉｚ—ＡｒｇＯｅｌｌｅｓＧＪ，Ｔａｒｉｎ－ＡｒｚａｇａＬＣ。Ｇｏｎｚａｌｅｚ－ＣａｒｔｉｌｌｏＭＬｅｔａ１．Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｃｈｏｉｃｅｓｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔ｝ｌＰｈ－ｐｏｓｉｔｉｖｅＣＭＬｌｉｖｉｎｇｉｎＭｅｘｉ－ｃｏｉｎｔｈｅｔｙｒｏｓｉｎｅｋｉｎａｓｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒｅｒａ＇．ＳＣＴｏｒＴＫＩｓ７．ＢｏｎｅＭａｒｒｏｗＴｒａｎｓｐｌａｎｔ，２００８，４２１：１）：２３【２ｌ】ＨｕｇｏＦＦｅｒｎａｎｄｅｚ，ＭＤ，ＭｏｈａｍｅｄＡ，Ｋｈａｆｆａｎ－Ｄａｂａｊａ，ＭＤｅｔａ１．ＴｙｒｏｓｉｎｅＫｉｎａｓｅｌｎｈｉｂｉｔｏｒｓａｎｄＡｌｌｏｇｅｎｅｉｃＨｅｍａｔｏｐｏｉｅｔｉｃＣｅｌｌＴｒａｍ－ｐｌａｎｔａｔｉｏｎｆｏｒＣｈｒｏｎｉｃＭｙｅｌｏｉｄＬｅｕｋｅｍｉａ：ＴａｒｇｅｔｉｎｇＢｏｔｈＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃＭｅｄａｌｉｔｉｅｓ．ＣａｎｃｅｒＣｏｎｔｒｏｌ，２００９，１６（２）：１５３【２２】ＨＧＪｏｒｇｅｎｓｅｎ，ＥＫＡｌｌａｎ，ＳＭＧｒａｈａｍ，ｅｔａ１．ＬｏｎａｆａｒｎｉｂｒｅｄｕｃｅｓｔｈｅｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｏｆｐｒｉｍｉｔｉｖｅｑｕｉｅｓｃｅｎｔＣＭＬｃｅｌｌｓｔｏｉｍｔｉｎｉｂｍｅｓｙｌａｔｅｉｎｖｉｔｒｏ．Ｌｅｕｋｅｍｉａ，２００５，１９：１１８４［２３】ＣｏｐｌａｎｄＭ，ＰｅｌｌｉｅａｎｏＦ，ＲｉｃｈｍｏｎｄＬ’ｅｔａ１．ＢＭＳ－２１４６６２ｐｏｔｅｎｔｌｙｉｎｄｕｃｅｓａｐｏｐｔｏｓｉｓｏｆｃｈｒｏｎｉｃｍｙｅｌｏｉｄｌｅｕｋｅｍｉａｓｔｅｍａｎｄｐｒｏｇｅｎｉｔｏｒｃｅｌｌｓａｎｄｓｙｎｅｒｇｉｚｅｓｗｉｔｈｔｙｒｏｓｉｎｅｋｉｎａｓｅｉｎｈｉｂｉｔｏｍ．Ｂｌｏｏｄ，２００８，１ｌｌ：２８４３【２４］ＪＤｅｕｇｌｅｒ，ＮｙｏｎＢｕｂｎｏｆｆ，ＴＤｅｃｋｅｒ，ｅｔａ１．ＣｏｍｂｉｎａｔｉｏｎｏｆｉｍａｔｉｎｉｂｗｉｔｈｒａｐａｍｙｃｉｎｏｒＲＡＤ００１ａｃｔｓｓｙｎｅｒｇｉｓｔｉｃａｌｌｙｏｎｌｙｉｎＢＯｒ－Ａｂｌｐｏｓ－ｉｆｉｖｅｃｅｌｌｓｗｉ￡ｌＩｍｏｄｅｒａｔｅｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｔｏｉｍａｔｉｎｉｂ．Ｌｅｕｋｅｍｉａ２００５．１９：１８３５［２５】ＪＪＧｕ，ＬＳａｎｔｉａｇｏ，ＢＳＭｉｔｃｈｅｌｌ．Ｓｙｎｅｒｇｙｂｅｔｗｅｅｎｉｍａｔｉｎｉｂａｎｄｍｙ－ｃｏｐｈｅｎｏｌｉｃａｃｉｄｉｎｉｎｄｕｃｉｎｇａｐｏｐｔｏｓｉｓｉｎｃｅｌｌｌｉｎｅｓｅｘｐｒｅｓｓｉｎｇＢｃｒ—Ａｂｌ．Ｂｌｏｏｄ，２００１５，１０５：３２７０（收稿日期２００９—１２一１１）