幽门螺杆菌耐药机制的研究进展

周艳萍

425000湖南省永州市中心医院消化内科，湖南永州

doi:10.3969/j.issn.1007-614x.2020.25.002摘

要

幽门螺杆菌(Hp)于1982年被国外专家培养出，是革兰阴性、微需氧的细菌，生存于胃部及十二指肠的各区

域内，其会引起胃黏膜轻微的慢性发炎，甚至会导致胃及十二指肠溃疡与胃癌。HP感染会引起消化性溃疡、胃癌等疾病。临床上针对这类疾病会采取抗生素治疗，但因抗生素耐药性问题越来越严重，临床上也越来越重视HP耐药机制的研究。本次研究重点探究Hp耐药机制现状。关键词

幽门螺杆菌；耐药机制；进展

ResearchprogressofdrugresistancemechanismofHelicobacterpylori

ZhouYanpingDepartmentofgastroenterology,thecentralhospitalofYongzhoucity,HunanYongzhou425000AbstractHelicobacterpylori(Hp)wasculturedbyforeignexpertsin1982,itisagram-negative,microaerophilicbacterium,livinginvariousregionsofthestomachandduodenum.Itcancausemildchronicinflammationofthegastricmucosa,orevenleadtogastricandduodenalulcerandgastriccancer.Hpinfectioncancausepepticulcer,gastriccancerandotherdiseases.Inclinic,antibioticswillbeusedtotreatsuchdiseases,However,duetothemoreandmoreseriousproblemofantibioticresistance,moreandmoreattentionhasbeenpaidtothestudyofthemechanismofdrugresistanceofHp.ThisstudyfocusesonthecurrentsituationofdrugresistancemechanismofHp.

KeywordsHelicobacterpylori;Drugresistancemechanism;Progress幽门螺杆菌(Hp)是一种微厌氧、寄生致治疗药物难以顺利进入到细菌体内而测rdxA和frxA基因来鉴别和判断甲硝唑在胃内的细菌，黏附于胃黏膜及细胞间产生耐药；另一种为获得耐药性，是指耐药株及其耐药水平[4]。②克拉霉素：目隙。有数据显示，Hp感染率约50%[1]。现Hp获得耐药基因，导致先前敏感的细菌前临床广泛应用的抗生素中，克拉霉素有研究发现，Hp感染是目前最明确的胃变成了耐药菌，从而对药物产生耐药因经给药后期生物利用率高、在胃黏膜癌发生危险因素[2]

。积极开展对Hp感染

性。目前，Hp的耐药主要以获得性耐药中浓度高，成为抗Hp的有效药物之一。的治疗十分重要。目前，检测Hp感染主为主，原因在于临床未全面掌握根除Hp其属于大环内酯类抗生素的一种。有研要是通过胃镜活检、C13、C14尿素呼气的指征，在治疗过程中常会出现不恰当究显示，包括克拉霉素在内的大环内酯试验法及抗体测定法等。临床针对Hp感使用抗生素药物的现象，这会导致Hp获类抗生素，其导致耐药产生的机制与染的治疗多采用阿莫西林、呋喃唑酮、得耐药基因。按照引发Hp耐药性发生药23SrRNAV基因上的点突变有关，这主四环素、左氧氟沙星、甲硝唑等抗生素物的不同，其又可以分为一线抗生素耐要是因为从基因层面分析，Hp作用于药物治疗，虽有一定的效果，但是治疗药、二线治疗或补救治疗耐药和三线治23srRNA上的多肽转移环，可一直多肽过程中存在滥用药物现象，或长时间对疗或补救治疗耐药3种类型。

转移酶，通过阻止肽链延长，抑制蛋白患者应用抗生素治疗，从而易引发患者Hp对一线抗生素的耐药机制分析：质的合成。值得注意的是，相比成年人出现Hp耐药性问题。相关研究表明，推①甲硝唑：甲硝唑是一种硝基咪类抗生而言，儿童对克拉霉素的耐药性更高，荐的用于根除Hp感染的6种抗生素中，素，被人体吸收后，在胃内的浓度较这可能与儿童免疫力较低有关。加上儿阿莫西林、呋喃唑酮和四环素的耐药率高，可发挥出较强的抗Hp活性。目前临童容易发生呼吸道感染等疾病，反复使为1%～5%，拉霉素达到20%～38%，左床上主要用于对Hp感染的一线治疗。有用抗生素，增加其耐药性。23SrRNA基氧氟沙星达到30%～38%，甲硝唑耐药研究显示，Hp出现对甲硝唑的耐药，与因主要存在3种不同的点突变，即率达到60%～70%。基于此，积极分析rdxA基因突变有关，因rdxA基因突变导A2143G、A2142G、A2142G，其中，以Hp耐药机制，防控Hp耐药问题的发致失活，进而出现耐药[3]。但是，也有研A2143G最为常见，如相关数据表明，生，对提高根除Hp效果有一定帮助。究发现，不仅是rdxA基因，还有其他基138株成人克拉霉素耐药株中A2143G位因也有参与，如frxA、frxB基因。frxA、点的突变率高达81.9%，另外，Hp克拉Hp的耐药机制分析

frxB基因发生突变，会显著提高甲硝唑霉素耐药的发生与外排泵系统也有一定Hp耐药性大体可分为两种：一种是敏感菌和耐药菌的最低抑菌浓度(MIC)，的关联，该机制与Hp的多种耐药性有紧天然耐药性，指的是Hp存在天然的防御并且会促进其敏感菌转化为耐药菌，从密相关性[5]。为检测Hp耐克拉霉素，可或缺乏对治疗药物灵敏的靶位，从而导

而产生耐药性，基于此，临床常通过检

采用PCR分子诊断技术，该项诊断技术

中国社区医师2020年第36卷第25期5

临床进展

CHINESECOMMUNITYDOCTORS的诊断原理为通过荧光定量PCR追踪突DNA促旋酶结合发挥出杀菌作用。临菌感染临床研究[J].黑龙江医药,2019,32变耐药基因，因此，其可快速检测出床上抗菌药种类多，应用范围宽泛，(6):1272-1274.

23SrRNA基因突变。另外，还有一种高导致Hp耐药谱出现变化。有数据显[3]

DEGUCHIR,NAKAMINAMIH,RIMBARA效的检测方法——比色法DNA芯片检测示，Hp对左氧氟沙星的耐药率达到E,et

al.Effect

of

pretreatment

with

法，该种检测方法不仅能快速检测出耐30%～38%[9]。需要注意的是，Hp对左氧LactobacillusgasseriOLL2716onfirst-line药株及其他位置存在的单点突变，同时氟沙星这类药物容易产生耐药，甚至会出helicobacterpylorieradicationtherapy[J].J还具有操作便捷、成本低、特异性高等现交叉耐药性。Hp对左氧氟沙星的耐药与GastroenterolHepatol，2012，27:888-892.特点。③阿莫西林：阿莫西林为β-内酰gyrA基因突变有关[10]。而相关的突变基因[4]黄亚娜,陈扬,陈忠华,等.慢性胃炎内镜分胺类药物的一种，也是临床各种三联或分为单突变和双突变两种，其中单突变包型与幽门螺杆菌不同抗生素耐药关联分析[J].中国中西医结合消化杂志,2019,27四联疗法根除Hp感染中最常应用的抗生括

Asn87Lys、

Thr87Tyr、

Thr87Ile、

(10):783-787.

素药物之一。阿莫西林通过与细菌内膜Asn87Yyr、Asp86Asn等，双突变包括[5]黄声雷,郭玮,胡必杰,等.上海地区幽门螺靶蛋白青霉素结合，促使转肽酶失活，Asp91&Ala97Val、Asn87Lys&Asp91Tyr、杆菌对克拉霉素耐药的相关基因检测[J].达到破坏细菌细胞膜的完整性，发挥出Asn87Lys&Val107Ile等。其中双重突变发中国感染与化疗杂志,2019,19(5):548-552.治疗作用。而关于耐药性的产生，既生的概率较低，可能对耐药性具有强化[6]

MALFERTHEINERP,BAZZOLIF,

往，不少临床研究认为Hp可与β-内酰作用[11]。在细胞复制中，DBA旋转酶有DELCHIERJC,etal.Helicobacterpylori

胺酶合成产生耐药有关，随着临床对Hp重要作用，是抗生素作用的靶酶，而其eradicationwith

a

capsule

containing耐阿莫西林研究的不断深入，不少国内中gyrA基因编码的区域的突变通常对细bismuth

subcitrate

potassium，

外研究均表明，导致Hp对阿莫西林耐药菌耐药具有决定作用，也被称为喹诺酮metronidazole，andtetracyclinegivenwith的最主要原因为细菌内膜靶蛋白青霉素耐药决定区(QRDR)。

omeprazoleversusclarithromy-cinbased突变，这主要是因为细菌对阿莫西林会Hp对三线治疗或补救治疗的耐药机tripletherapy[J].Lancet,2011(377):905-913.产生新的细菌内膜靶蛋白青霉素结合蛋制分析：目前三线治疗或者补救治疗药[7]

周颖,王玉环,芦军萍,等.上海市单中心儿白药物作用，细菌的渗透性降低。从基因物以利福平、利福布汀为主。利福平临童幽门螺杆菌不同治疗方案根除率及其耐药率的横断面调查[J].中国循证儿科杂角度而言，阿莫西林耐药性的发生与青霉床上主要用于抗结核病治疗，在治疗Hp志,2019,14(2):81-86.素结合蛋白(PBP)-1突变有关，PBP-1的感染方面其实应用较少[12]

。利福平、利

[8]

张薇,吴李培,宣世海.东台地区幽门螺杆菌突变在Hp耐药中起重要作用[6]

。因此，

福布汀这类利福霉素类药物对细菌的作多重耐药现状和相关基因突变的分析[J].临床多通过检测PBP-1突变鉴别阿莫西用靶位依赖DNA的RNA聚合酶，该酶由实用预防医学,2019,26(3):364-367.林耐药株，针对高水平的阿莫西林耐药rpoB基因编码[13]

。而突变位置主要分为

[9]

孙路,何利华,张艺瑶,等.幽门螺杆菌克拉株，也可结合β-内酰胺酶进行检测。

四个区域，包括525-545密码子、585密霉素异质性耐药及其特征分析[J].中国人Hp对二线治疗或补救治疗的耐药机码子、49密码子、701密码子。兽共患病学报,2018,34(5):391-395.制分析：①四环素：既往临床上会采用[10]张斌忠,何春华,王胤达,等.幽门螺杆菌与

四环素作为Hp感染的主要药物，与该类结语与展望

胃癌细胞多药耐药的关系及机制研究[J].药物廉价有效有关[7]。但是，临床有越来目前临床上针对Hp感染的治疗，虽中华医院感染学杂志,2018,28(7):975-978.越多的研究发现四环素容易引发二重感然部分治疗方案对HP的根除率能够达到[11]PORRASC,NODORAJ,SEXTONR,etal.

染，目前临床上较为少用。四环素主要90%，但因为耐药性的升高，导致其治疗Epidemiology

of

helicobacter

pylori

作用细菌核蛋白体，可阻止mRNA核蛋效果明显下降[14]。目前，国内外相关报道infectioninsixLatinAmericancountries(SWOGTrailS0701)[J].CancerCauses白体复合物A位与氨基酰tRNA的结显示甲硝唑的耐药性较高，临床需考虑Control,2013(24):209-215.

合，从而抑制始动复合物的形成及肽将其不作为治疗HP感染的治疗方案[15]

。

[12]蒲强红,吕秋菊.多药耐药基因MDR1

链的延伸，并阻止核蛋白体与终止密这一点也提示临床医师在制定根除Hp方C3435T基因多态性对质子泵抑制剂三联码结合，抑制已合成的肽链或蛋白质案的过程中，需要做好个体化治疗，在方案根除幽门螺杆菌疗效影响的Meta分释放。四环素耐药性的发生于16S采取抗生素治疗的同时需要考虑到对胃析[J].中国药房,2017,28(33):4671-4675.rRNA基因四环素初级结合位点的点突黏膜修复以及胃部菌群的调节，有效避[13]周钢,胡毅,赵正中.慢性阻塞性肺疾病患者

变引起有关。值得注意的是，耐药性水免Hp耐药菌株的产生，尽可能做到避免幽门螺杆菌耐药状况研究[J].重庆医学,平与AGA926-928三个碱基突变数量有抗生素滥用。2017,46(21):2914-2916.

相关性。一个点或者两个点的碱基突变[14]SMITHSM,O'MORAINC,MCNAMARAD.

智慧引起中低水平的MIC，只有参考文献

Antimicrobialsusceptibilitytestingforheli-cobacterpyloriintimesofincreasingantibi-AGA926-928的三重突变才会导致出现较[1]

初亚男,张婕妤,陆瑶,等.焦磷酸测序法在oticresistance[J].WorldJGastroenterol,2014高水平的突变。有研究发现，四环素治幽门螺杆菌克拉霉素耐药基因检测及药(20):9912-9921.

疗Hp感染出现耐药性还与其他因素有物疗效评价中的应用[J].国际检验医学杂[15]张薇,吴李培,宣世海.幽门螺杆菌克拉霉

关，其中涉及四环素的外排系统[8]。②左志,2020,41(3):262-264.素耐药的分子生物学检测研究进展[J].氧氟沙星：左氧氟沙星属于氟喹诺酮类[2]

杨英君,李仁祥,廖苑君,等.多西环素联用中华医院感染学杂志,2017,27(5):药物的一种，这类药物主要是通过与

阿莫西林克拉维酸钾治疗耐药幽门螺杆

1197-1200.

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