促进药物经皮吸收的方法研究进展

药学实践杂志２０１０年３月２５日第２８卷第２期　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ｐｒａｃｔｉｃｅ，Ｖｏ１．２８，Ｎｏ．２，Ｍａｒｃｈ　２５，２０１０　促进药物经皮吸收的方法研究进展　杨　红　一，任冬冬，周天鸿　（１．暨南大学生命科学技术学院，广东广州５１０６３２，２．广东药学院基础学院，广东广州　５１０００６）　［摘要］　目的介绍经皮给药系统中促进药物经皮吸收的一些方法。方法查问周内外相关文献，对经皮给药制剂的　透皮促进方法进行了归纳分析。结果透皮促进方法是经皮给药制剂研制的关键。结论　随着新方法和新技术的不断涌　现，经皮给药制剂这一具有多种优点的给药形式可望在治疗领域发挥重要的作用。　［关键词］　经皮给药系统；透皮促进方法；研究进展　［中图分类号］　Ｒ９４　［文献标志码］　Ａ　［文章编号］　１００６一Ｕｌ１　１（２０１０）０２—００９７—０５　自１９８１年美国Ａｌｚａ公司的东莨菪碱贴剂上市　２％的水溶性氮酮对盐酸环丙沙星的透皮吸收效　果最好。壳聚糖也是一种新型促渗剂，壳聚糖是　目前研究最多的多糖类天然高分子，对于生物体　来说，壳聚糖具有优良的生物相容性和降解性。　以来，经皮给药制剂已成为研究热点。经皮给药系　统（ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ　ｄｒｕｇ　ｄｅｌｉｖｅｒｙ　ｓｙｓｔｅｍ，ＴＤＤＳ）是指经　皮肤给药，使药物通过皮肤各层进人体循环并达到　有效血药浓度，从而产生全身或局部治疗作用，实现　疾病治疗或预防的一类制剂。而由于人体皮肤角质　何文等　以Ｎ．三甲基壳聚糖为促渗剂，研究其对　雌二醇凝胶的透皮促进作用，结果表明，Ｎ一三甲基　层的屏障作用，许多药物的皮肤渗量不能满足治疗　要求，因此促进透皮吸收的研究，在经皮给药制剂的　研制过程中受到广泛重视。近年来，许多促进药物　壳聚糖与２％氮酮的促渗效果相似。　中药或天然植物本身就有一定的促渗作用，它　们大多属于芳香类且具有挥发性。如柠檬油则是属　于巾药促渗剂，据文献报道，动物体内实验表明，以　柠檬油为促渗剂的贴片效果明显优于普通贴片　。　经皮吸收的技术和方法广泛发展，本文将对此进行　综述　１促进药物经皮吸收的物理化学方法　薄荷醇属于单萜类化合物，也是常用的中药促渗剂。　朱建平等　采用多波长面积积分紫外分光光度法　１．１透皮促渗剂　透皮促渗剂是促进药物经皮吸　收研究的首选，在其作用机制上，目前被广泛接受的　是Ｂａｒｒｙ提出的脂质蛋白分配理论。近年来开发了　研究了薄荷醇的透皮吸收促进作用，结果与不含促　透剂的对照组比较，薄荷醇可显著提高酮康唑的经　皮渗透，３％的薄荷醇可以使酮康唑的透皮吸收率增　加２．１６倍。其它的中药促渗剂还有冰片、桉油、松　节油、土荆芥油、川芎醚提取物以及小豆蔻丙酮提取　大量的新型促渗剂和中药促渗剂，如氮酮、壳聚糖和　柠檬油等等。　氮酮是目前常，Ｌ｝ｊ的新型且安全有效的透皮促　渗剂，研究表明其作用机制可能是由于与皮肤角　物等。近年来，由于中药经皮促进剂具有效果好、副　作用小等特点，从中药中寻找经皮吸收促进剂已日　益引起人们的重视。　另外，研究发现，按一定比例把部分促渗剂组合　质层间质的脂质发生作用，增加其流动性，减小了　药物的扩散阻力　。氮酮最佳促透浓度为０．１％　～５％，对亲水性药物作　大于亲脂性药物，起效　缓慢，滞后时间可达２～１０　ｈ，但作用时间可长达　成二元或多元的复合促渗剂，可取得比单一促渗剂　更好的促渗效果。黄绳武等　对氮酮、十六醇、月　几日，制剂组分能显著影响其促透作用，另外，凡　士林也会减弱其促透作用。高金波等＿２　研究水溶　性氮酮和月桂氮酮对盐酸环丙沙星透皮吸收的影　响，结果表明２％的水溶性氮酮、１％的月桂氮酮对　盐酸环丙沙星均有显著的透皮吸收促进作用，且　［基金项目］广州市科技计划重点项目（２００８Ｚ１一Ｅ６８１）；广东省科技　计划项目（２００９Ｂ０３０８０１３４３）．　桂醇硫酸钠、丙二醇４种透皮吸收促进剂单独应用　和任意两种合用的促进效果进行考察，结果氮酮和　丙二醇以２％：１．５％混合的促进效果最好。习丹　等　研究了不同促渗剂对咪康唑透皮吸收作用，使　用了不同浓度的月桂氮卓酮、油酸、薄荷脑和丙二醇　及混合物，结果表明，促渗强弱顺序依次为２％氮酮　＋５％油酸、３％氮酮十３％丙二醇、２％氮酮＋３％丙　二醇、３％氮酮＋５％油酸、２％氮酮＋５％薄荷脑、３％　［作者简介］　杨红（１９６５－），女，教授，博士研究生．Ｅ－ｍａｉｌ：ｙａｎｇ—　ｈｏｎｇ＠ｇｄｐｕ．ｅｄｕ．ｃｎ．　［通讯作者］周天鸿．Ｔｅｌ：（０２０）８５２２８００３，Ｅ—ｍａｉｌ：ｔｚｔｈ＠ｊｎｕ．ｅｄｕ．ｃｎ．　氮酮＋５％薄荷脑、２％氮酮、３％氮酮、１％氮酮、５％　药学实践杂志２０１０年３月２５日第２８卷第２期　油酸、３％丙二醇、５％薄荷脑，说明复合促渗剂优于　单一促渗剂。　１．２　离子导入法　离子导人法是指在电场的作用　下，将带电荷的化合物导入皮肤的一种方法。通常　是借助于穿透组织的低压（通常ＩＯＶ或更低）、持续　恒定电流来增加药物渗透，不引起皮肤生理性质改　变。本法使ＴＤＤＳ系统的适用范围扩展至多肽、蛋　白质等药物，且能通过调整电流大小调整药物透皮　的转运速率。　Ｊ　Ｒａｓｔｏｇｉ等　研究了离子导入法对生物分子多　肽胰岛素的经皮吸收作用，发现其可促进胰岛素的　经皮吸收速率。刘沽等　应用此法对８０例乳腺增　生患者进行治疗，将中药（药物组成：柴胡、元胡、皂　角刺、山慈姑、三棱、莪术、穿山甲等）研粉后加入适　量新鲜蜂蜜及７５％医用酒精调成稀糊状，再敷于双　层纱布上制成药垫，生理盐水浸润药垫后，置于乳腺　增生患处，使用光电离子治疗仪进行辅助治疗，对照　组患者则服用乳块消胶囊。连续治疗６０　ｄ后发现　治疗组的总有效率为９４．８％，明显高于对照组的　８２．９％。　本法的影响因素很多，如药物自身性质、电流和　电压强度、离子强度、皮肤阻抗等，药物须解离成带　电的离子或非离子型胶体微粒才能经皮肤导入。美　国ＦＤＡ于１９９５年批准上市的用于局部麻醉的利多　卡因／肾上腺素复方离子导入药Ｉｏｎｔｏｃａｉｎｅ是南电　池、药液和带电极的水凝胶三部分组成，适用于儿科　治疗　１０］。Ｔｒａｖａｎｔｉ　Ｐｈａｒｍａ公司利用自己研发的　ｗｅａｒａｂｌｅ　ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃ　ｄｉｓｐｏｓａｂｌｅ　ｄｒｕｇ技术研制的贴片　采用固定的输出电容和超薄电池，并采用厚度不超　过２　ｍｍ的柔软透气的织品…　。该技术研制的贴片　经动物试验表明，可以取得和皮下注射一致的治疗　效果㈣。　皮肤角质层由富含脂质的角质细胞组成，含水　量仅约２０％，是电的不良导体，当电流通过时，角质　层产生阻抗，甚至会刺激皮肤，阻碍药物离子的透皮　转运。为解决皮肤的刺激和极化问题，近年尝试用　交流电或脉冲电流代替直流电进行药物导入的技　术。Ｇｅｎｅｒａｌ　Ｍｅｄｉｃａｌ公司开发的Ｌｅｃｔｒｏ贴片，状如　磁盘，采用周期性的交流电，可消除长时间应用电流　对皮肤造成的不适。研究表明，电流频率在０．００２　７　～１０Ｈｚ时，可消除造成皮肤不适的离子　。　１．３　电穿孔技术　电穿孑Ｌ技术是指当施加高压脉　冲电场于脂质双分子层或细胞膜上时，可使之产生　暂时性的水性通道，从而增加脂质双分子层膜或细　胞膜通透性。这种暂时通道的存在，可极大地缩短　药物经皮给药的迟滞时间，克服了普通经皮给药制　剂的一大弱点。１９９３年首次报道用电穿孑Ｌ技术可　以使钙黄绿素的经皮渗透通量比被动扩散提高４个　数量级¨　。运用复合技术可进一步提高药物的促　渗速率，有文献报道，该法与离子导人法合用能显著　增强离子药物导人的转运速率　・　］。目前报道的　以此法经皮给药的有荧光素、多肽和蛋白质、多糖、　寡核苷酸和基冈，但安全性、起效时间、药物渗透剂　量等是该技术面临的重要问题。　影响本法的因素较多，如电压、脉冲数、脉冲时　问、波形等。脉冲电压是最重要因素，一般来说，电　压小于１００　Ｖ时，主要是离子导入；大于１００　Ｖ时，　则以电致孑Ｌ为主。以色列ＴｒａｎｓＰｈａｒｍａ　Ｍｅｄｉｃａｌ公司　的ＶｉａＤｅｎｎ系统是一项应用无线电频率转运药物的　技术，运用该系统开发的格拉司琼（ｇｒａｎｉｓｅｔｒｏｎ）透皮　给药系统，给药９　ｈ即达稳态血药浓度，与不用该系　统的贴剂组对照，结果表明该系统血药浓度无峰谷　现象。　１．４超声波导入技术超声波导入技术是以超声　波为动力促使药物透过完整皮肤的一种方法，主要　是通过改变皮肤角质层结构或通过皮肤的附属器产　生药物的传递透过通道来起作用，最大特点是可在　短时间内增加药物吸收。宋玲等¨　用超声波药物　导入治疗创伤后皮肤红斑瘢痕，将治疗瘢痕的药膏　涂于创伤部位，以超声头按摩１５～２０　ｒａｉｎ，１次／２　ｄ，　１０次为一个疗程，结果表明，超声波药物导人能迅　速解除创伤后红斑、痒痛症状，软化瘢痕，抑制瘢痕　增生。　影响超声导入的因素主要有超声频率、时间、药　物的性质和剂型等。超声频率越低、超声时问越长，　越容易促进药物的吸收。２００４年美国上市销售的　一种利多卡因采用了Ｓｏｎｔｒａ　Ｍｅｄｉｃａｌ公司开发的超　声促渗技术ＳｏｎｏＰｒｅｐ，该技术使用一个直接作用于　皮肤的具有超声波触角的手持配件进行药物的输　送，可使角质层的运输能力增加１００倍。临床试验　也表明，使用该技术可以使局麻起效时间由１　ｈ缩　短到５　ｒａｉｎ　。　１．５微针阵列技术　微针阵列技术是一种高效的　物理辅助型经皮给药技术，近年来成为蛋白质多肽　等大分子药物经皮给药研究的热点领域。其促渗机　制为通过微针的穿刺在皮肤角质层形成微米级的孑Ｌ　洞阵列，从而实现药物的导人，但该技术的难点在于　微针的设计、加Ｔ及材料选择等。Ｌｅｅ等¨　用羧甲　基纤维素钠或者直链淀粉制备可生物降解的微针，　得到的微针不仅有足够的强度进入皮肤，还可起到　缓释药物的作用。李晓光等¨　研究了一种无痛微　针透皮贴片对局部应用利多卡因的促渗作用，通过　药学实践杂志２０１０年３月２５日第２８卷第２期　与模拟岵片的对比，洲定局部应用２％利多卡因注　射液前后的疼痛评分，结果表明无痛微针透皮贴片　了评价，通过建立豚鼠慢性皮炎湿疹模型，外用丙酸　氯倍他素脂质体和丙酸氯倍他素软膏进行比较，结　对局部应用利多　因具有一定的透皮促渗作用。　Ｍａｅｒｏｆｌｕｘ技术由Ａｌｚａ公司开发，适合大分子药　果表明丙酸氯倍他素脂质体较传统丙酸氯倍他素乳　膏疗效更好，安全性更高。　物给药。该微针采用钛合金为材质，针长３３０　ｔｘｍ，　１９０针／ｃｍ　，该产品与离子导入贴片合用比后者单　大量实验表明，脂质体促透作用的强弱与其脂　质体晶态、平均粒径大小、脂质体稳定性、组成成分　和制备方法等有很大关系。保持脂质体的完整性才　能充分发挥其促透作用，因此提高脂质体的稳定性　用时，药物的渗透速率提高了１００倍。研究显示，该　系统具有良好的生物利用度和生物相容性　”。　１．６其他①穴位透皮给药：穴位透皮给药是将药　是增加药物透皮能力的关键，制备脂质体时要合理　物制成一定剂型，作刖于某些穴位，利用药物对穴位　的刺激作州和药理作用，从而达到调整机体和治疗　疾病的方法。刘建平等　研究穴位对氨茶碱经皮　吸收的影响，结果表明，与对照组相比，“肺俞”和　“膻中”给药后皮肤电阻较低，氨茶碱透皮浓度较　高。②磁导入技术：印度学者Ｍｕｒｔｈｙ在１９９９年研　究了该项技术，他用苯甲酸作为透磁模型药物，在鼠　腹部给药，将鼠腹部暴露于磁场中，证明了提高电磁　场强度可以提高苯甲酸的经皮渗透率。③激光技　术：一定强度的激光照射在靶材料表面，可产生高振　幅的压力波（ｐｒｅｓｓｕｒｅ　ｗａｖｅ）。经皮给药用的压力波　的振幅通常为３０～１００　Ｍｐａ，Ｄｏｕｋａｓ等　研究表明　此种压力波对人体较安全。激光技术主要用于局麻　药的经皮给药，将其应Ｊ斗｛于胰岛素等生物大分子给　药，也取得了较好疗效。④热穿孔技术：热穿孑Ｌ技术　系采用脉冲加热法在角质层巾形成亲水性通道以增　加皮肤渗透性的一种技术，与其有关的透皮剂型则　处在临床试验阶段。⑤电极扫描系统：Ｎｏｖｏｓｉｓ公司　研制的ＥＳＳ（电极扫捕系统）贴片，使得电场在贴片　内部产生，避免了离子导人法可能会引起的灼烧感　等不良反应，并且使得药物在与皮肤的接触界面处　于过饱和状态，保证了药物的最大吸收。　２药剂学方法　２．１　脂质体近年来，脂质体作为经皮局部给药载　体，已经成为经皮给药领域的焦点。脂质体作为一　种定向药物载体，属于靶向给药系统，适合体内降　解、无毒性、无免疫原性，特别是大量实验数据证明　脂质体作为药物载体可以提高药物治疗指数，降低　药物毒性和减少药物副作用，并能减少药物剂量。　脂质体作为经皮给药载体具有如下特点：①靶向性；　②缓释性；③安全．　。旷英姿等　对茶多酚脂质体　体外透皮实验研究说明药物经包封后，能穿透皮肤，　在短时间内较快达到一定药量，然后缓慢持久地释　放药量，即作用迅速持久，使药物在病变部位缓慢释　放，增加局部药物浓度，从而提高治疗效果。谭敏　等　对丙酸氯倍他素脂质体的药效和安全性进行　选用处方。刘辉等　研究了脂质体处方和制备方　法对阿营洛韦棕榈酸酯脂质体稳定性的影响，通过　对不同处方组成和制备方法对阿昔洛韦棕榈酸酯脂　质体在４℃和２５℃分别贮存９０　ｄ和１８０　ｄ后的稳　定性的影响的研究，得出结论：脂质体的稳定性与制　剂处方和制备方法密切相关。　脂质体作为经皮给药的载体具有显著的促渗效　果，尤其是对多肽和蛋白质类大分子药物。但是蛋　白质多肽类等水溶性药物的包封率较低，在制备过　程中Ｆ｝１于与有机溶剂接触，也易造成蛋白质多肽类　药物的变性，冈此将脂质体用于多肽和蛋白质类给　药时要特别注意这种情况。　２．１．１　非离子表面活性剂囊泡　非离子表面活性　剂囊泡是由非离子形式的两亲性物质和胆固醇在亲　水介质中自组装形成的具有闭合双分子层膜结构的　封闭结构，它具有减小皮肤表面张力的性质，可在一　定程度上对经皮药物起促渗作用。能够提高药物的　生物利用度，增加药物在角质层、上皮组织的停留时　间，延长药物在用药部位的作用时间　。　２．１．２其他　①传递体：传递体也称为柔性纳米　脂质体，具有高度的变形能力，粒径多为几十个纳　米，外观为胶体溶液。在外力的作用下，传递体与相　同体积的纯水通过孔径数倍小于传递体直径的高分　子膜的时问几乎相同，而普通脂质体通过高分子膜　的时问明显延长。李湘斌等　进行载氨氧地平传　递体体外透皮释药研究，结果表明其采用的制备方　法完全可行，且传递体能有效地促进苯磺酸氨氯地　平的皮肤渗透。②醇质体：醇质体为高乙醇含量　（２０％～５０％）的柔性脂质体。醇质体能显著地促　进渗透，增加药物在皮肤中的滞留量。随着醇质体　内醇的含量增加，其渗透速率增加，醇质体内药物含　量增加，渗透速率也增加。　２．２微乳微乳是由油水两相和表面活性剂及助　表面活性剂组成的光学上均一、热力学及动力学稳　定的体系，可使难溶药物在制剂中的含量显著增大，　还可使活性物质的渗透速率增加，吸收明显加快。　微乳用于经皮给药已成为目前药剂学研究的热点。　药学实践杂志１００　２０１０年３月２５日第２８卷第２期　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ｐｒａｃｔｉｃｅ，Ｖｏ１．２８，Ｎｏ．２，Ｍａｒｃｈ　２５．２０１０　李熙等　对青藤碱微乳体外透皮特性进行了研究，　将浓度５０　ｍｇ／ｍｌ的青藤碱对照组溶液以及含５０　ｍｇ／ｍｌ的青藤碱微乳溶液，分别进行８　ｈ体外经皮　渗透实验，考察微乳对青藤碱透皮速率及累积释放　药量的影响。结果表明，微－￣ＬｘＣ青藤碱的透皮有明　显的促进作用。　微乳的透皮机制通常为：①微乳对药物有良好　的溶解性，可增大微乳与皮肤间的浓度梯度；②微乳　界面张力较低，易润湿皮肤，改变角质层的结构；③　作用于毛囊以增大其开口，有利于药物透过和吸收。　微乳的组成（如表面活性剂、油水两相等）以及　微乳的结构（如Ｏ／Ｗ型、Ｗ／Ｏ型等）都会影响到微　乳的透皮效果。Ｐａｒｋ等　用Ｌａｂｒａｓｏｌ为表面活性　剂，分别以油酸、乙酸甘油酯等为油相制备吡罗昔康　微乳，结果表明油酸对药物的溶解能力较佳，该体系　的微乳渗透率为不含油酸体系的７７倍。　以微乳为载体的透皮制剂目前只适用于低分子　¨　］　Ｉｌ寸　　Ｉ量药物，近年来，一些研究者提出了微乳凝胶的概　念，即将微乳加到凝胶基质（如卡波姆９４０等）中形　成的凝胶。该系统与常规微乳相比，可能更适于作　为水溶性药物透皮给药。Ｃｈｅｎ等　将适量黄原胶　凝胶基质加入到布洛芬微乳制成微乳水凝胶，放置　３个月后物理性状无显著改变，显示了良好的稳定　性。　２．３其他　①ｐ．环糊精包合物：由于ｐ一环糊精具　有表面活性，因此将药物制成Ｂ一环糊精包合物可以　提高药物的溶解度、渗透性，从而促进药物的经皮吸　收。②纳米粒：载药纳米粒可以提高药物的靶向性，　改善药物的生物膜穿透能力，近年来研究较多的有　固体脂质纳米粒、壳聚糖纳米粒等。　３讨论　作为经皮给药制剂研发的关键，经皮促进方法　越来越得到药学研究者的重视。近年来，针对一般　经皮给药系统制剂的药物透皮吸收率较低的问题，　发展了许多促进药物经皮吸收的理化及药剂学方法　和技术，这些方法技术各有优缺点，促渗效果也各不　相同。而近年对毛囊等附属器的研究，则提示了促　渗可通过毛囊而非单纯的角质层。可见，对ＴＤＤＳ　的作用途径及机制等的基础研究亦是非常必要的，　这对于更好地研究开发ＴＤＤＳ提供了合理的切人点　和基础保证。另外，我国医药理论博大精深，如穴位　治疗、针灸推拿等，因此，利用有利的天然优势，融合　各学科所长，也将会是促进促渗方法发展，使ＴＤＤＳ　得到更好的发展和完善的一条途径。随着促进药物　经皮吸收的多种方法技术的发展，经皮给药系统　（ＴＤＤＳ）这一具有多种优势的给药形式可望在治疗　领域发挥重要的作用。　【参考文献】　Ｎｏｒｌｅｎ　Ｌ．Ｅｎｇｌｏｍ　Ｊ．Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ　ｒｅｌａｔｅｄ　ａｓｐｅｃｔｓ　ｏｎ　ｗａｔｅｒ　ｄｉｆｆｕｓｉｖｉ一　ｙ　ｏｆ　ｆａｔｔｙ　ａｃｉｄ－ｓｏａｐ　ａｎｄ　ｓｋｉｎ　ｌｉｐｉｄ　ｍｏｄｅｌ　ｓｙｓｔｅｍｓ［Ｊ］．Ｊ　Ｃｏｎｔｒｏｌ　Ｒｅｌｅａｓｅ，２０００，６３（１－２）：２ｌ３２．　高金波，侯艳秋，周海瑞．氮酮对盐酸环丙沙星透皮吸收影响　的研究［Ｊ］．黑龙江医药科学，２００９，３２（１）：１．　何文，张冕，毕熙，等．Ｎ一三甲基壳聚糖对雌二醇凝胶　透皮促进作用的体外研究［Ｊ］．中国药房，２００７，１８（７）：５０５．　Ｃｈａｒｏｏ　ＮＡ，Ａｎｗｅｒ　Ａ，Ｋｏｈｌｉｋ，ｅｔ　ａ１．Ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ　ｄｅｌｉｖｅｒｙ　ｏｆ　ｌｆｕｒ－　ｂｉｐｒｏｆｅｎ：ｐｅｒｍｅａｔｉｏｎ　ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ，ｄｅｓｉｇｎ，ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ　ａｎｄ　ｐｈａｒＩｎａｃｏｄｙｎａｍｉｃ　ｓｔｕｄｉｅｓ　ｉｎ　ａｌｂｉｎｏ　ｒａｔｓ［Ｊ］．Ｐｈａｒｍ　Ｄｅｖ　Ｔｅｃｈｎｏｌ，　２００５，１０（３）：３４３．　朱建平，杨燕．薄荷醇促进酮康唑透皮吸收的研究［Ｊ］．华西　药学杂志，２０００，１５（１）：３６．　黄绳武，宋宵宏．中药复方制剂心安康贴剂的透皮吸收促进　剂选择研究［Ｊ］．中国药师，Ｉ２００３，６（７）：３９１．　　ｒｌ　　习］丹，张　瑛，胡建新，等．不同促渗剂对咪康唑透皮吸收　Ｉ¨　　］］Ｊ　作用的研究［Ｊ］．江西医药，２００９，４４（２）：１６２．　Ｊ　Ｒａｓｔｏｇｉ　ＳＫ，Ｓｉｎｇｈ　Ｊ．Ｅｆｆｅｃｔ　ｏｆ　ｃｈｅｍｉｃａｌ　ｐｅｎｅｔｒａｔｉｏｎ　ｅｎｈａｎｃｅｒ　ａｎｄ　ｉｏｎｔｏｐｈｏｒｅｓｉｓ　ｏｎ　ｔｈｅ　ｉｕｖｉｔｒｏ　ｐｅｒｃｕｔａｎｅｏｕｓ　ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ　ｅｎｈａｎｃｅ—　ｎｌｅｎｔ　ｏｆ　ｉｎｓｕｌｉｎ　ｔｈｍｕｇｈ　ｐｏｒｃｉｎｅ　ｅｐｉｄｅｒｍｉｓ［Ｊ］．Ｐｈａｒｍ　Ｄｅｖ　Ｔｅｃｈｎ－　ｏｌ，２００５，１０（１）：９７．　刘洁，杨东鹰，姚爱民．中药离子导人法治疗乳腺增生病　８Ｏ例［Ｊ］．新疆中医药，２００９，２７（２）：４３．　Ｓｉｎｇｈ　Ｓ．Ａｎ　ｏｖｅｒｖｉｅｗ　ｏｆ　ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ　ｄｒｕｇ　ｄｅｌｉｖｅｒｙ［Ｊ］．Ｄｒｕｇ　Ｄｅｌｉｖ　Ｒｅｐ　Ａｕｔｕｍｎ／Ｗｉｎｔｅｒ，２００５：３５．　Ａｎｄｅｒｓｏｎ　ＣＲ，Ａｎｄｅｒｓｏｎ　ＣＪ，Ｓｅｍｂｒｏｗｉｃｈ　ＷＬ，ｅｔ　ａ１．Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ　ｄｏｓａｇｅ　ｄｒｕｇ　ｄｅｌｉｖｅｒｙ［Ｐ］．ＵＳ，７０３１７６８，２００６，０４：１８．　Ｂｒｏｗｎ　ＭＢ，Ｍａｒｔｉｎ　ＧＰ，Ｊｏｎｅｓ　ＳＡ，ｅｔ　ａ１．Ｄｅｒｍａｌ　ａｎｄ　ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ　ｄｒｕｇ　ｄｅｌｉｖｅｒｙ　ｓｙｓｔｅｍｓ：ＣＵｌＴｅｎｔ　ａｎｄ　ｆｕｔｕｒｅ　ｐｒｏｓｐｅｃｔｓ［Ｊ］．Ｄｒｕｇ　Ｄｅ－　ｌｉｖ，２００６，１３（３）：１７５．　Ｐｒａｕｓｎｉｔｚｍ　Ｒ，Ｂｏｓｅ　ＶＧ，Ｌａｎｇｅｒ　Ｒ，ｅｔ　ａ１．Ｅｌｅｃｔｒｏｐｏｒａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｍａｉｎ－　ｎｍｌｉａｎ　ｓｋｉｎ：Ａ　ｍｅｃｈａｎｉｓｍ　ｔｏ　ｅｎｈａｎｃｅ　ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ　ｄｒｕｇ　ｄｅｌｉｖｅｒｙ　［Ｊ］．Ｐｒｏｃ　Ｎａｔｌ　Ａｃａｄ　Ｓｃｉ，１９９３，９０：１０５０４．　“Ｇｌ，Ｄｅ　Ｖｒｉｅｓ　ＪＪ，Ｖａｎ　Ｓｔｅｅｙ　ＴＪ，ｅｔ　ａ１．Ｔｒａｎｓｄｅｒｕｍｌ　ｉｏｎｔｏｐｏｒｅｔｉｃ　ｄｅｌｉｖｅｒｙ　ｏｆ　ａｐｏｍｏｒｐｈｉｎｅ　ｉｎ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｉｍｒｏｖｅｄ　ｂｙ　ｓｕｒｆａｃｔａｎｔ　ｆｏｒｍｕｌａ—　ｌｉｏｎ　ｐｒｅｔｒｅａｔｍｅｎｔ［Ｊ］．Ｊ　Ｃｏｎｔｒｏｌ　Ｒｅｌｅａｓｅ，２００５，１０１（１—３）：１９９．　Ｄｃｎｅｔ　ＡＲ，Ｖａｎｂｅｖｅｒ　Ｒ，Ｐｒｅａｔ　Ｖ．Ｓｋｉｎ　ｅｌｅｃｔｒｏｐｏｒａｔｉｏｎ　ｆｏｒ　ｔｒａｎｓ—　ｄｅｒｍａｌ　ａｎｄ　ｔｏｐｉｃａｌ　ｄｅｌｉｖｅｒｙ［Ｊ］．Ａｄｖ　Ｄｒｕｇ　Ｄｅｌｉｖ　Ｒｅｖ，２００４，５６　（５）：６５９．　宋玲，陈焕英．超声波药物导人治疗创伤后皮肤红斑瘢痕　的临床疗效［Ｊ］．热带医学杂志，２００５，５（２）：２４３．　Ｃｕｓｔｅｒ　Ｌ，Ｅｌｓｔｒｏｍ　ＴＡ，Ｋｅｌｌｏｇｇ　ＳＣ，ｅｔ　ａ１．Ｓｙｓｔｅｍ，ｍｅｔｈｏｄ，ａｎｄ　ｄｅ—　ｖｉｃｅ　ｆｏｒ　ｎｏｎ－ｉｎｖａｓｉｖｅ　ｂｏｄｙ　ｆｌｕｉｄ　ｓａｍｐｌｉｎｇ　ａｎｄ　ａｎａｌｙｓｉｓ［Ｐ］．ＵＳ，　７０６６８８４，２００６，０６：２７．　Ｌｅｅ　ＪＷ，Ｐａｒｋ　ＪＨ，Ｐｒａｕｓｎｉｔｚ　ＭＲ．Ｄｉｓｓｏｌｖｉｎｇ　ｍｉｃｒｏｎｅｅｄｌｅｓ　ｆｏｒ　ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ　ｄｒｕｇ　ｄｅｌｉｖｅｒｙ［Ｊ］．Ｂｉｏｍａｔｅｒｉｌａｓ，２００８，２９（１３）：　２１１３．　李晓光，赵荣生，秦泽莲，等．无痛微针透皮贴片对局部应用　利多卡因的促渗作用［Ｊ］．中国新药杂志，２００８，１７（７）：５９７．　（下转第１３６页）　［　］　药学实践杂志２０１０年３月２５日第２８卷第２期　表２土鳖虫药材中尿囊素、尿嘧啶的含量测定结果（ｎ＝３）　ｍｎｌ×４．６　ｍｍ，５　ｔｘｍ）色谱柱试验，结果发现尿囊素　和尿嘧啶在该柱上均能与其他物质的色谱峰分开，　峰形良好，故本文最终选用Ａｌｈｉｍａ　ＮＨ，（１５０　ｍｍ×　㈣㈣　４．６　ｈｉｍ，５　ｍ）色谱柱进行分析。　３．３流动相的选择曾试验了乙腈一水（８８：１２），　乙腈一水（９０：１０），乙腈一水（９２：８）等流动相系统，　结果发现选择乙腈一水（８８：１２）作为流动相时，尿嘧　咖如　３讨论　啶的出峰时间较早，可能造成杂质干扰，选择乙腈．　菰　根据土鳖虫中尿囊素的ｕＶ　３．１检测波长的选择水（９２：８）作为流动相时，尿囊素和尿嘧啶的保留　时间变化不大，但峰形较差，选择乙腈一水（９２：１０）　扫描图谱看出，尿囊素在２１０　ｎｍ处有最大吸收波　长，而尿嘧啶在２０５　ｌｌｍ、２５６　ｎｍ处均有最大吸收，综　合考虑同时测定这两种成分，故确定检测波长为　２０５　ｎｍ。见图２。　作为流动相时，尿囊素和尿嘧啶与其他物质的峰完　全分离，峰形较好。综合考虑，最终确定乙腈一水（９０　：１０）作为本方法的流动相。　３．４柱温的选择　曾考察了不同柱温对尿嘧啶和　尿囊素分离的影响，结果发现，当柱温为２５、３０、４０　ｑＣ时，尿嘧啶和尿囊素的峰形较差，并且有其他物　质峰的干扰，当柱温为３５℃时，尿囊素和尿嘧啶的　峰形较好，与其他物质峰可以完全分开。所以最终　Ａ　Ｂ　］　选择３５　作为柱温。　３．５本研究建立的ＨＰＬＣ方法，同时测定土鳖虫药　图２尿囊素（Ａ）和尿嘧啶（Ｂ）的紫外光谱图　材中尿嘧啶和尿囊素的含量，该法精密度高、操作简　便、准确可靠，为土鳖虫药材的全面质量控制提供了　参考。　３．２　色谱柱的选择　曾试验了Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ　Ｃ．　（２５０　ｍｍ×４．６　ｍｍ。５　ｍ）柱，Ａｇｉｌｅｎｔ　ＺＯＲＢＡＸ　ＳＢ—Ｃｌ　８　（１５０　ｍｍ×４．６　ｌｉｌｍ，５　Ｉ．ｚｍ）柱等色谱柱，结果发现，　尿囊素在ｃ　柱上的保留时问很短，不能与其他杂质　成分分离进行含量测定。又试验了将其进行衍生化　后在反相ｃ　柱上进行分析的方法，结果发现衍生化　【参考文献】　［１］中国药典２００５年版［Ｓ］．一部．２００５．　［２］李伟，文红梅，钟进，等．ＨＰＬＣ测定地龙中次黄嘌呤、黄嘌　［收稿日期］２００９－０９－０６　方法前处理过程多，操作繁琐，包括水解和衍生化等　多重步骤，可操作性差，尔后选用ＡｌｈｉｍａＮＨ　（１　５０　呤、尿嘧啶、尿苷的含量［Ｊ］．中药材，１９９６，１９（１２）：６２５．　［修回日期］２００９—１１－３０　（上接第１００页）　『２Ｏ１　Ｌｉｎ　ＷＱ，Ｃｏｍｆｉｅｒ　Ｍ，Ｓａｍｉｅｅ　Ａ，ｅｔ　ａ１．Ｔｒａｎｓｄｅｍｍｌ　ｄｅｌｉｖｅｒｙ　ｏｆ　ａｎ—　ｔｉｓｅｎｓｅ　ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ　ｗｉｔｈ　ｍｉｃｒｏｐｒｏｊｅｅｔｉｏｎ　ｐａｔｃｈ（Ｍａｃｒｏｆｌｕｘ）　国医学工程，２００５，１３（４）：３７８．　李湘斌，毕津莲．载氨氯地平传递体体外透皮释药研究［Ｊ］．　中国现代医学杂志，２００８，１８（１０）：１３７１．　Ｍａｎｃｏｎｉ　Ｍ，Ｓｉｎｉｃｏ　Ｃ，Ｖａｌｅｎｔｉ　Ｄ，ｅｔ　ａ１．Ｎｉｓｏｍｅｓ　ａｓ　ｃａｒｒｉｒｓ　ｆｏｒ　ｔｒｅｔｉ－　ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ［Ｊ］．Ｐｈａｒｍ　Ｒｅｓ，２００１，１８（１２）：１７８９．　『２１］刘建平，徐斌，杨彬．穴位对氨茶碱经皮吸收的影响　ｎｏｌｎ　ｌｌＩ．Ａ　ｓｔｕｄｙ　ｉｎｔｏ　ｔｈｅ　ｉｎ—ｖｉｔｒｏ　ｃｕｔａｎｅｏｕｓ　ｄｅｌｉｖｅｒｙ　ｏｆ　ｖｅｓｉｃｌｅ—　［Ｊ］．中国针灸，２００３（６）：３５５．　ｉｎｅｏｒｐａｏｒａｔｅｄ　ｔｒｅｔｉｎｏｉｎ［Ｊ］．Ｉｎｔ　Ｊ　Ｐｈａｒｍ，２００６，３１１（１）：１１．　［２２］Ｄｏｕｋａｓ　ＡＧ，Ｋｏｌｌｉａｓ　Ｎ．Ｔｒａｎｓｄｅｌｖａ￣ｄｒｕｇ　ｄｅｌｉｖｍｙ　ｗｉｔｈ　ａ　ｐｒｅｓｓｕｒｅ　ｗａｖｅ『Ｊ］．Ａｄｖ　Ｄｒｕｇ　Ｄｅｌｉｖ　Ｒｅｖ，２００４，５６（５）：５５９　李熙，刘玉亭，吴淑梅，等．青藤碱微乳体外透皮特性的研　究［Ｊ］中成药，２００８，３０（８）：１１１９．　Ｐａｒｋ　ＥＳ，Ｃｕｉ　Ｙ，Ｙｕｎ　ＢＪ，ｅｔ　ａ１．Ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ　ｄｅｌｉｖｅｒｙ　ｏｆ　ｐｉｒｏｘｉ—　『２３］　旷英姿，马全红．茶多酚脂质体体外透皮实验研究［Ｊ］．株洲　工学院学报，２００６，２０（２）：２８．　ｃａｍ　ｕｓｉｎｇ　ｍｉｃｒｏｅｍｕｌｓｉｏｎｓ［Ｊ］．Ａｒｃｈ　Ｐｈａｒｍ　Ｒｅｓ，２００５，２８（２）：　２４３．　『２４１　谭［２５］　刘敏，胡辉，汤敢，王昆．丙酸氯倍他素脂质体的药效和安全　性评价［Ｊ］．重庆医科大学学报，２００９，３４（４）：４６３．　韧，何晓霞，等．脂质体处方和制备方法对阿昔　Ｃｈｅｎ　ｌｉＢ，Ｃｈａｎｇ　ＸＬ，Ｄｕ　ＤＲ，ｅｔ　ａ１．Ｍｉｃｒｏｅｍｕｌｓｉｏｎ—ｂａｓｅｄ　ｈｙｄｍｇｄ　ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｉｂｕｐｒｏｆｅｎ　ｆｏｒ　ｔｏｐｉｃａｌ　ｄｅｌｉｖｅｒｙ［Ｊ］．Ｉｎｔ　Ｊ　Ｐｈａｒｍ，　２００６，３１５（１－２）：５２．　洛韦棕榈酸酯脂质体稳定性的影响［Ｊ］．药学学报，２００２，３７　（７）：５６３．　［收稿日期］２００９－０７－０３　冬，罗杰英，等．新型药物剂型——微乳［Ｊ］．中　［２６］杨惊宇，严［修回日期］２００９—１０－１２