口服干乳剂研究进展

口服干乳剂研究进展

郑增娟　张建军

【摘要】　干乳剂是新型的药物载体传递系统,理化稳定性好,再分散性好,能显著改善难溶性药物的溶出,增加体外释放,促进肠吸收,提高口服生物利用度。对近年来国外文献以喷雾干燥法制备干乳剂的最新研究进展,该文做了主要概述,表明喷雾干燥乳剂作为一种含油的粉末制剂,其应用前景广阔。

【关键词】　干乳剂;难溶性药物;喷雾干燥法

Advancesinoraldryemulsions:apotentialdrugdeliverysystem　ZHENGZeng2juan,ZHANGJian2jun.DepartmentofPharmaceutics,WeifangMedicalUniversity,Weifang261042,China

【Abstract】　Aphysicallyandchemicallystabilizeddryemulsionsdosageformreformingtheoriginalo/w2emulsionbyreconstitutioninwatercanbedeveloped,beingconsideredasrelevantdosageforms.Itcangreatlyimprovethesolubility,increasethedrugreleasingfromliquidemulsioninvitro,promotetheintestinalabsorptionandraisetheoralbioavailabilityofpoorlysolubledrugs.Thispaperprovidesthelatestadvancesonthesere2searchareas,whichwerepreparedbyspraydryingliquido/w2emulsionsinalaboratoryspraydryer.Itisindica2tedthatspray2driedemulsionwhichisafinepowderpreparationcanbeconsideredasapotentialdrugdeliverysystem.

【Keywords】　Dryemulsions;Poorlysolubledrugs;Spraydrying

　　许多有临床治疗前景的、具有低溶解、高渗透性的药物,由于水溶性差而导致生物利用度低。通常药物的溶解是吸收的限速步骤。目前,含油剂型应用最引人注目的理论是使水溶性差的药物在溶液中保持一定的溶解度,药物可直接分散于制剂中,或间接与胃肠道相互作用形成胶束结构,利于药物平衡,使细胞间药物浓度增大,促进吸收[123]。乳剂剂型这些含油制剂中乳化剂是不可缺少的重要组成部分,尤其是表面活性剂在这类剂型中的应用,增加了难溶性药物的溶解度,在乳剂形成、稳定性以及药效发挥等方面起重要作用。然而,微乳等由于表面活性剂的大量使用,存在毒性安全性问题。普通乳剂则属于热力学不稳定体系,致使该剂型的生产、应用受

[4,5]

到限制。

为解决乳剂物理稳定性差的问题,许多国外的药学工作者聚焦于固体乳剂(statedemulsions)或干乳剂(dryemul2

[6,7]

sions)的研究。而国内对干乳剂的相关报道甚少,本文参阅国外文献,简述干乳剂的基本性质,主要概述喷雾干燥法制备干乳剂,阐明干乳剂这一新剂型能解决脂溶性药物的诸多问题。1　干乳剂

干乳剂是以固态存在的,通过适宜的方法除去O/W型液体乳剂中的水分,得到含油粉末制剂,应用时加水或遇消化道内的胃肠液能迅速再分散为原来的液体初乳。干乳剂的基本组成为油相,固体载体和乳化剂(多为弱乳化剂或辅助乳化剂)。常用制备方法为喷雾干燥法[8216]、冷冻干燥法[17218]、喷

[19][20222]

雾2冷冻液体法和旋转蒸发法等。

干乳剂具有普通乳和微乳的双重性质。干乳剂加水经再分散后,乳滴大小和普通乳类似,而动力学性质和微乳类似。但因制备时所加乳化剂的乳化性能较弱,故通常用于描述微乳的热力学性质并不明显。另外,干乳剂口服后,遇到消化道内的体液还具有自乳化的特点[21]。其优点如下:提高难溶性药物的体外渗透性和体内肠吸收率及生物利用度[528];制备时加少量乳化性能较弱的乳化剂或辅助乳化剂,不存在一般的毒性问题,安全性较高[12214];油相被固体载体包裹,故能避光,抗氧化[12,15];呈干燥粉末状,在贮藏及放置过程中不会发生分层、破裂、转相等现象,物理稳定性好[12213];提高吸收差的大分子蛋白类药物的吸收和口服生物利用度[16,23];制成片

　　作者单位:261042山东省潍坊医学院药剂学教研室(郑增娟);南京,中国药科大学药剂学教研室(张建军)

剂、胶囊等剂型,解决干乳剂粉末体积大、流动性差的问[9,13][6]题;适于口服给药,患者顺应性好,携带方便等。2　喷雾干燥乳剂

通过喷雾干燥法制得的干乳剂是一种乳白色粉末状细颗粒,这种颗粒实际为一种O/S固体微囊,所用辅料为水溶性的惰性材料,干燥状态下辅料应在微小油滴表面,起着隔离层与支持体的作用,加入水时,包埋油滴的辅料迅速溶解,使油滴均匀地分散于水中,成为一种稳定性良好的再生乳剂[11]。

水溶性聚合物羟丙甲纤维素HPMC,甲基纤维素MC及聚维酮PVP作固体载体的干乳剂可通过喷雾干燥法而得。这些水溶性聚合物能阻止不稳定无定形二糖的晶形转换,其中含HPMC的干乳剂应用前景最广阔[24]。HPMC可以降低表面张力,有助于液体乳剂的乳化,还能增加水相的粘度,提高喷雾过程中液体乳剂的物理稳定性。然而,不同型号的HPMC作干乳剂固体载体时,对喷雾操作及再分散性的影响不同。Chriscensen等[12]主要考察了HPMC的三种型号Phar2macoat603、Pharmacoat645、Pharmacoat606对喷雾干燥乳剂再分散后形成的乳滴大小分布的影响。实验结果显示,低粘度级别的HPMC在喷雾干燥乳剂中是一种有实用价值的固体载体。为使固体载体能更好地包裹油相,Christersen等[13]又联用蔗糖和聚合物Pharmacoat606作固体载体,考察了贮藏条件对喷雾干燥乳剂的影响,推测药物产品的有效期与其干乳剂的稳定性有关。他们还采用湿法制粒和熔融制粒,进行喷雾干燥乳剂片剂制备,研究表明干乳剂制成片剂后不影响其加水后的再分散性[14]。

由于干乳剂粉末粘性强,体积大,因此考虑进行剂型改进,将其直接粉末压片或装硬胶囊。Hansen等[10]把喷雾干燥乳剂直接粉末压片,结果喷雾干燥乳剂的可压性和成型性主要与中长链三酰甘油MCT的用量有关。他们还以Lu282179为模型药物,在雌性比格犬体内比较了含HPMC的喷雾干燥乳剂粉末与其喷雾干燥乳剂粉末直接压片的生物利用度[9]。实验证实,在MCT用量相同的情况下,与含油制剂相比,喷雾干燥乳剂能显著提高水溶性差的Lu282179的口服生物利用度方面,且喷雾干燥乳剂粉末直接压片有可能替代HPMC干乳剂粉末或其含油的液体制剂。

为了开发一种物理性质稳定的干乳剂型,GillesDollo[8]

等则通过喷雾干燥水相中溶有不同用量的麦芽糖糊精的O/W型液体乳剂制得干乳剂,以两相搅拌模型研究了52PDTT在粗乳,高压均质乳和再分散乳中的体外释放,结果乳

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滴越小药物释放量越大。大白兔口服给药后,喷雾干燥乳剂

与环糊精剂型相比,不仅可以提高水溶性差药物52PDTT的口服生物利用度,还能延长药物在作用部位的持续时间。

[7]

GillesDollo等先以两相搅拌模型考察了Bupivacaine在乳剂中的释放,然后在兔硬脑膜给药,药动学结果表明,喷雾干燥乳剂能减慢Bupivacaine在硬脑膜上的吸收,延长其作用效果,且与脂质体剂其他油性制剂相比,喷雾干燥乳剂的稳定性高,批间差异小,在高的血药浓度下,用药安全性好,能延长药物在整个循环系统的吸收。

以往有文献报道,联用脂肪可提高某些药物的肠道吸收,但吸收机制尚未完全明确。Pederse等[25]采用喷雾干燥法,以灰黄霉素(Griseofulvin)作模型药物,选用了室温下分别呈液体、半固体和固体的脂肪,通过加入固体载体麦芽糖糊精来防止乳糖的重结晶,阻止脂肪从粉末粒子内部到粉末表面的释放。当油或类脂被蛋白质和乳糖等包裹后,油脂不易被氧化,且由于油脂表面积的减少,利于奶粉状干乳剂的分散和溶解,故Anna等[16]考察经过热处理的不同脂肪相对喷雾干燥乳的影响,特别是对脂肪包封率和再分散后乳剂结构的影响。液体复乳也可制成喷雾干燥乳剂,这一方法在众多的食品或药品制造领域应用潜力巨大。Edris等[26]采用光显微镜和电子扫描显微镜来评价喷雾干燥复乳包封率,观察干乳剂粉末的外部形态。结果发现喷雾干燥后复乳内部结构几乎完整,并未在喷雾过程中遭到破坏。芳香物柑橘油的复乳喷雾干燥后,不仅使芳香物质免于从微囊中挥发,而且得到了自由流动的芳香粉末。万古霉素[6]在制成喷雾干燥后复乳后,不仅胃肠道吸收增加,还避免了静脉给药的顺应性问题。

非离子型表面活性剂Poloxamer188毒性很低,可单[27]

独或与Tween80合用[28]作乳化剂制备喷雾干燥乳剂,使其作为油溶性药物的给药载体,增加药物的溶解性。但由于在干乳剂中这类乳化剂的用量较少,不至于造成毒性及环境污染问题。3　讨论

干乳剂作为一种新的制剂技术具有一定的新颖性,对于提高水溶性极差或极疏水药物的生物利用度来讲,具有积极的理论意义和实际意义。然而,喷雾干燥乳剂作为一种含油的粉末制剂,油相需要适宜的固体载体包裹,否则粉末之间易于发生粘连,分散不均匀,加水后再分散性差,也不利于下一步剂型如片剂、胶囊剂等的制备。另外,喷雾干燥法仅适用于化学稳定性好的模型药物,难溶性药物是否能溶于油相还是需要选用增溶剂,液体乳剂的乳化性能及喷雾可操作等一系列问题,都需要对液体初乳的处方进行优化。而最佳优化的干乳剂,其理化性质、肠吸收及药动学是否能达到理想要求,都需要逐一进行实验研究。从国外文献报道的趋势来看,这种新剂型必将日益受到人们的青睐,但国内外学者对干乳剂的研究还处于不成熟阶段,很多问题有待解决,深入地开发研究是十分必要的。

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