口服速释固体制剂技术研究与进展

口服速释固体制剂技术研究与进展

[摘要] 通过检索国内外近年来相关文献,介绍固体分散滴丸、膜剂、口服冻干制剂、分散片、自乳化/自微乳化释药系统(SEDDS/SMEDDS)等口服固体速释制剂的研究与进展,为药学工作者进行相关制剂研究提供参考。

[关键词] 口服速释固体制剂;制备工艺;辅料

速释固体制剂出现于20世纪初。1908年,美国人BeringerG.M.用两种或两种以上的溶解度不同的物质制成片剂,片剂遇水后,易溶性成分首先溶解,形成“蜂窝”效应使难溶性物质发生崩塌,从而将整个药片快速崩解成颗粒。1927年,美国学者RappB.应用起泡原理制成了喹宁速崩片,并申请了专利。这一时期,速释固体制剂研究的重点是片剂的速崩,进展比较缓慢。直到20世纪60年代初,固体分散技术首次被应用于制药领域,为解决难溶性药物吸收差,生物利用度低等问题提供了有效的新思路,使得以固体分散技术为基础的速释、速效制剂得到了较快的发展。70年代后期,德国人首次采用冷冻干燥技术制造了高孔隙结构的药物载体。该载体遇水能在口腔中迅速溶解,具有服用方便,吸收快,生物利用度高,可以降低用药剂量等特点。由于冷冻干燥技术需要大型的冷冻干燥设备,所以成本高。近年来,人们把重点转向速释固体制剂的辅料如稀释剂、崩解剂的筛选上,试图用普通的工艺如湿颗粒法、直接压片法等制备崩解性能与冷冻干燥工艺相当的速释片。例如,Benedikt等[1]选用乙基纤维素为崩解剂,甘氨酸为崩解促进剂制备的酮洛芬速释片,在口腔中唾液或水能于8～15s内迅速崩解成颗粒。Watanabe等[2]采用直接压片法研究了以微晶纤维素为稀释剂,以低取代羟丙基纤维素为崩解剂的速崩片,在口腔中遇唾液或水于30s内完全崩解分散成颗粒。由于这种速释片在口腔中短时间内不能完成分散成分子态,使患者感到口腔有一种砂砾感。所以,口感问题需要改善。

1 速释固体制剂的概念和特点

速释固体制剂泛指服用后能快速崩解或快速溶解的固体制剂,如速崩片、速溶片等。它具有以下特点:①速崩,速溶,起效快。片剂快速崩解或溶解后能使药物迅速溶出,加快其吸收,从而使片剂迅速起效。如吡罗昔康舌下吸收口溶片15 min就能起效;②吸收充分,生物利用度高。如甲壳胺硝苯地平速释片的相对生物利用度是普通市售片的151.8%。迈特药业的阿莫西林可溶片比普通胶囊的生物利用度高23%;③肠道残留少,副作用低。如解热镇痛药阿斯匹林、布洛芬速崩片在药物到达胃肠道之前能迅速崩解并分散成细微的颗粒,造成药物在胃肠道大面积分布,吸收点增多,而且降低了药物对胃肠道的局部刺激;④服用方便。速崩片、速溶片既可象普通片剂吞服,又可放于水中崩解后送服,还可不需用水吞咽服药。尤其适用于小儿和吞咽固体困难的患者。

2 速释固体制剂的类型

2.1 固体分散滴丸剂 具有芳香开窍功能的中药验方苏合香丸由十余味中药

组成。经拆方研究证明,其有效成分为苏合香油与冰片。采用固体分散技术制成苏冰滴丸剂型,具剂量小、释药快和起效快等特点,有利于迅速缓解胸闷、心绞痛和心肌梗死等症[3]。

2.2 膜剂 70年代,国内首创以水溶性聚乙烯醇为膜材,开发了口服速效硝酸甘油等膜剂,由于辅料用量少、溶解度大,膜剂具有释药快、药物稳定性好等特点[4]。用聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙烯醇(PVA)和羧甲纤维素钠(CMCNa)膜材制成的硝苯地平膜剂舌下2 min释药达58%[5]。

2.3 速溶片

此类制剂主要优点是服用方便,不必用水送服,适于吞咽困难、卧床患者和老、幼患者,也便于在工作现场不易获得饮用水的人员服药。目前,主要制备技术有Zydis冻干法、直接压片、微粒载体技术、药物预处理和颗粒表面润湿法等。

2.4 速液化咀嚼片(quickliquifyingchewabletablets) 为改善片剂的贮藏期和口内液化速度,以麦芽糖糊精、果糖、蔗糖、乳糖、麦芽糖和木糖醇等为填充剂,PVP和淀粉浆等为粘合剂制成颗粒后压成咀嚼片。因片内含易溶的糖(醇)类填充剂,咀嚼后数秒内在口中即迅速液化释出药物。制酸药、镇痛药和镇咳药等药物均可制成此种制剂,片内含药量可高达75%[6]。

2.5 水中分散型速释制剂 此类制剂系将药物与适宜的辅料制成固体制剂,置水中迅速分散释出药物,有分散片、SEDDS/SMEDDS、干凝胶和干酏剂等新剂型。

2.5.1 分散片(dispersibletablets)[7]分散片置水中迅速崩解成均匀的混悬液(英国药典规定在19～21°C水中崩解时限为3 min)。由于服用方便、吸收快和生物利用度高等特点,日益受人关注。BP1980、1988和1995年版收载了阿司匹林、复方阿司匹林和复方磺胺甲唑分散片。我国卫生部新近批准了阿莫西林和阿昔洛韦等10余种药物的分散片。分散片的处方主要组分为药物、崩解剂和遇水可溶胀的辅料等。控制质量的关键一是选用合适的辅料,二是药物和辅料的细度。崩解剂可选用海藻酸盐、预凝胶淀粉、葡聚糖、亲水性纤维素衍生物(如羟丙甲纤维素(HPMC)和羧甲纤维素钙(CMCCa)等)。粘合剂可采用甲基纤维素和PVP等。片剂处方中添加表面活性剂可加快药物释放。如阿昔洛韦分散片,组成(%)为:主药75～85,PVP或预凝胶淀粉0.2～2,硅酸镁铝0.5～10,微晶纤维素(MCC)5～15,羧甲淀粉钠(CMSNa)0～5,硬脂酸镁0.25～1.0。

2.5.2 自乳化释药系统(selfemulsifyingdrugdeliverysystems,SEDDS)/自微乳化释药系统(selfmicroemulsifyingdrugdeliverysystems,SMEDDS) SEDDS是将药物与油、表面活性剂、辅助表面活性剂(cosurfactant)混合制成。此种制剂早已用于除草剂和杀虫剂等方面。近年来,研究人员将此技术应用于药物制剂,亲脂性药物溶于油溶液,口服后可在胃内乳化。SEDDS可制成软胶囊(如环孢素胶囊制剂Sandimmune),亦可制成自微乳化剂,它在水中稀释可形成水包油微乳。SEDDS和SMEDDS水相为去离子水、亲水性活性成分和防腐剂;油相可采用硅油、矿物油、植物油、脂肪酸酯、亲脂性活性成分、抗氧剂和香料;表面活性剂为非离子表面

活性剂和两性表面活性剂;辅助表面活性剂为脂肪醇、多醇类、多醇酯和有机酸等。抗疟药卤泛群(halofantrine)游离碱采用中链三酰甘油制成SEDDSSMEDDS,由于药物增溶和可快速分散释出,故口服生物利用度较卤泛群盐酸盐片剂提高5～7倍[8]。

3 展望

3.1 开拓老年用药市场 现在许多发达国家已经进入老龄化时代,发展中国家包括中国正在进入老龄化的时代。老年人用药的需求随老年人口的不断增加而呈上升趋势。而现在的药品一般按照婴儿、儿童(2～12a)和成年人3个层次来设计的。婴儿用药明显区别于儿童,而儿童用药又明显区别于成年人。这种设计忽略了老年人的生理和心理的特殊性。众所周知,老年人不但在药物学上有变化,而且在视力、听力、记忆力以及体力上都会有所减弱,而他们的手经常震颤,这给服用粉末剂和口服液带来困难。还有一些老人因具有吞咽困难而给口服片剂和胶囊带来麻烦。鉴于此,固体块制剂,冻胶状制剂,口胶速溶制剂以及口腔速崩片等应运而生,这些新剂型为老年人提供了口服药可选择的形式,由于片剂具有其他剂型所无法比拟的优点,所以口崩片、口溶片得到了制药界的关注。

3.2 为研究和发展中药固体制剂提供经验 中药固体制剂如片剂、丸剂普遍存在着崩解难的问题,这在很大程度上限制了药效的发挥。若采用新型崩解剂和稀释剂按照速崩制剂的设计思想进行中药制剂的处方优选,一定能制出吸收快,生物利用度高的速效中药制剂,必将对中药的研究和开发产生深远的影响。

4 结束语

速释制剂的研究方兴未艾,已在药物制剂领域内占据重要地位,特别是口腔速崩片的出现,形成了新剂型的又一个研究热点,对该技术进行研究和开发将在以下方面发生重大影响。

4.1 降低速释制剂的生产成本,改善和提高难溶性药物的生物利用度,以最小的剂量发挥药物最大的效率,一直是制药工作者所追求的目标。目前所采取的有效措施有环糊精包结技术、固体分散技术和冷冻干燥技术等,但这些措施需要复杂的工艺和大型的设备,使得制剂成本大大提高。口崩片的出现有望解决这一问题,因为它可以通过普通制剂工艺制备而且部分技术问题如片剂硬度、崩解时间等已得到了解决。尽管现在的研究还不能使难溶性药物快速溶出。但是,通过采用直接压片技术来提高药物的溶出速度已呈现出很好的前景。

4.2 开拓老年用药市场众所周知,老年人在药代动力学和药效学方面与成年人常有差异,而且他们的手经常震颤,还有一些老年人因吞咽困难而不适于服用口服片剂和胶囊。鉴于此,固体块制剂(solidmasspreparations)、冻胶状制剂(jellypreparations)、口腔速溶制剂、吸水溶胀制剂(waterabsorbingandswellingpreparations)以及口腔速片(fastdisintegratingoraltablets)等不断出现,这些新剂型为老年人提供了可选择的口服药物形式。由于片剂具有其他剂型所无法比拟的优点,所以口崩片、口溶片受到了制药界的重点关注,现已

有不少研究性文章和成果问世。

4.3 为研究和发展中药固体制剂提供经验,采用新型崩解剂和稀释剂按照速崩制剂的设计思想进行中药制剂的处方优选,肯定能够制备出吸收快,生物利用度高的速崩中药制剂,这将对我国的中药研究和开发产生重大影响。

参考文献

[1] BenediktG.Orally applicable pharmaceutical composition containing a watersoluble am inoacid as a disintegration accelerator.Eur Pat Appl.EP 715857,19960612.

[2] WatanabeY,Koizum I K,Zam a Y,et al.New compressed tablet rapidly disintegrating in saliv a in the mouth using crystalline cellulose and a disintegrant.Biol Pharm Bull,1995,18(9):13081310.

[3] 余国瑗.中医方剂的剂型改进研究概况.中国中药杂志,1991,16(3):182.

[4] 侯惠民.新型药物制剂的研究并发.中国医药工业杂志,1997,28(2):86.

[5] 张泽威,张嫡群,孙长荣,等.硝苯吡啶速效膜剂的研究.药学通报,1983,18(7):28.

[6] EP1986:192460.(PharmInd1987;49:217;CA1986,105:158867j).

[7] 黄胜炎.分散片研究进展.中国药学杂志,1992,27(4):226.

[8] KhooSM,HumberstoneAJ,PorterCJH,et al.IntJPharm,1998,167:155.