基于文献的红花注射液安全性研究

基于文献的红花注射液安全性研究

目的 采用上市后药物循证评价方法对红花注射液的安全性进行全面系统的评价，为临床合理应用红花注射液提供参考。方法 计算机检索中国生物医学文献数据库、中国期刊全文数据库、万方数据库、中文科技期刊数据库等中文数据库，同时辅助其他检索，检索时间为2013年7月。纳入有关红花注射液的所有研究类型，对已发表的文献中报道的不良反应情况进行描述和统计分析。结果 共纳入红花注射液相关研究69篇。文献报告的合计药物不良反应（ADR）病例为1111例，男性568例（51%），女性543例（49%）。36篇（52%）文献详细描述了红花注射液的ADR，33篇（48%）文献仅提及或未详细描述ADR。ADR主要为皮肤及其附件的损伤和循环系统的病变。原患疾病以循环系统病变为主。溶媒介质以及剂量基本符合其产品说明书中的要求。大多数ADR在首次用药后出现，出现时间5 min～5 d不等。结论 现已发表文献数据表明红花注射液未发现有严重ADR的发生。

标签：红花注射液；系统评价；不良反应；心血管用药；中药注射剂

中药注射剂是指以中医药理论为指导，采用现代科学技术手段，从中药或天然药物中提取出有效成分或物质，经纯化后研制的供注入人体内的溶液、乳状液及供临用前配制成溶液的粉末或浓溶液的无菌制剂。红花注射液主要成分是红花黄色素、红花醌苷、红花素、新红花苷，功效活血化瘀、消肿止痛。其主要治疗外伤、闭塞性脑血管疾病、冠心病、心肌梗死、脉管炎；对高脂血症、糖尿病并发症、月经不调、类风湿关节炎等有辅助治疗作用。国家食品药品监督管理局发布的第52期药品不良反应信息通报提醒临床警惕红花注射液可能引起的严重不良反应。通报显示，2012年，国家药物不良反应监测数据库中，有关红花注射液的病例报告共计3306例，其中严重病例154例（4.66%）。本研究基于红花注射液已发表的相关文献，采用系统评价的统计学方法和原理，通过不良反应报告的相关信息，对红花注射液的安全性进行再评价，以期为临床合理用药提供参考。

1 资料与方法

1.1 文献筛选标准

纳入标准：①使用红花注射液治疗发生药物不良反应（ADR）的病例对照研究、临床对照研究（随机与非随机对照试验）、病例报告（个案报告和系列病例报告）与横断面研究；②患者性别、年龄、原发疾病不限；③红花注射液给药方式为静脉注射，用药剂量不限；④文种限中文。

排除标准：①文献类型为综述、个人观点、媒体报道、会议报告等；②重复发表的文献。

1.2 资料来源与检索策略

计算机检索中国生物医学文献数据库（CBM）、中国期刊全文数据库（CNKI）、万方数据库、中文科技期刊数据库（VIP）等中文数据库，检索时间2013年7月。中文检索以检索词“红花”和“红花注射”进行主题检索，同时以“红花注射液”、“红花注射剂”、“不良反应”、“不良事件”、“过敏”、“副作用”及“副反应”为自由词或者关键词进行综合检索。

1.3 文献筛选与数据提取

采用Microsoft Excel软件制定数据提取表，主要提取内容：①文献的发表年代；②ADR病例的性别、年龄、既往过敏史；③ADR病例原患疾病、合并用药、用药剂型与剂量；④ADR类型、发生时间，以及处理与转归。

1.4 统计分析

根据提取数据描述性分析红花注射液ADR发生情况，按性别、年龄、过敏史、原患疾病涉及系统和器官、严重程度等类别计算ADR总数与构成比；根据纳入文献（如临床随机或者非随机对照试验）报道的红花注射液的用药人数与出现ADR例数，估算ADR的发生率。

2 结果

2.1 纳入文献的一般情况

按文献纳入与排除标准进行文献筛选，最终纳入临床研究文献69篇[1-69]，其中不良反应报告（A类）文献46篇（67%），临床研究（B类）文献23篇（33%）。

2.2 纳入文献中红花注射液发生不良反应情况

2.2.1 不良反应人数 46篇A类文献共报道ADR病例518例（男性302例，女性216例），23篇B类文献提及ADR病例593例（男性266例，女性327例），共计1111例。患者年龄40～75岁为主，最小10岁，最大80岁。

2.2.2 不良反应类型 在A、B两类文献所报道的红花注射液ADR中，以皮肤及其附件损害为主，其次是消化系统的反应。结果见表1。

2.2.3 不良反应严重程度分级 仅对A类文献进行ADR分级。根据WHO ADR严重性分级标准对红花注射液ADR严重程度分级[70]。大多属于轻型ADR（见表2），但同时也不排除出现Ⅰ、Ⅱ级的可能性。

2.2.4 不良反应患者既往过敏史 B类文献未提供具体的ADR患者详细过敏史，A类文献仅有6篇提及过敏史，无法做出具体的风险估计。

2.2.5 不良反应患者基础疾病的分布 在1111例ADR患者中，原患疾病为心、脑血管疾病者占大多数，见表3。

2.2.6 不良反应病例的溶媒使用情况 两类文献中红花注射液ADR所用的溶媒主要为葡萄糖注射液和氯化钠注射液，少数为丹参注射液或者不加溶媒，另有部分溶媒使用情况不详，见表4。

2.2.7 不良反应出现时间及转归 A类文献中有302例病例记录到不良反应出现和持续的具体时间，其中有194例在首次用药后出现ADR，有108例在多次用药后出现ADR。ADR首次出现时间最早在注射过程中立即出现，最迟在用药1 d后出现，多集中在注射后30 min内。多次用药后出现ADR的情况多集中在第2～6次，最多可至第10次。多在停用红花注射液后好转，少数在辅助其他药物（如异丙嗪）治疗后康复，转归中尚无死亡的病例报告。B类文献中有237例病例记录到不良反应出现和持续的时间，其中有217例在首次用药后出现，20例在多次用药后出现。ADR持续时间集中在2 h以内，绝大多数ADR的处理和转归不详，故未作具体统计。2.2.8 不良反应病例的用药剂量 红花注射液产品说明书的推荐剂量是20～40 mL，因B类文献仅有2篇红花注射液剂量的使用情况，无法做出完全统计，故仅对A类文献中红花注射液剂量使用情况进行统计。结果20 mL使用剂量最多，为258例（49.8%）；其次是40 mL，为163例（31.5%）。结果见表5。

3 讨论

3.1 红花注射液不良反应严重程度

本研究纳入A类文献518例红花注射液ADR病例中，Ⅰ级和Ⅱ级ADR占12.4%，提示红花注射液的严重不良反应应引起高度重视以加强临床应用的安全性。但518例红花注射液ADR病例中以Ⅲ级和Ⅳ级ADR为主，占87.6%，即临床应用红花注射液的ADR病例大多属于轻型，但仍不能忽略严重ADR出现的可能性。

3.2 红花注射液与化学药物配伍用药的关系

红花注射液作为治疗闭塞性脑血管疾病、冠心病、心肌梗死等疾病的药物广泛应用于临床治疗，很少与其他化学药物配伍合用，所以，红花注射液的ADR与药物配伍无显著关联，因而药物配伍不属于干扰项。

此外，纳入文献中报道的红花注射液的产品说明书未列出ADR和配伍禁忌的情况，这给临床安全用药造成一定困难，建议厂家在说明书上增加该部分内容。同时医护人员应尽量谨慎与其他药物配伍，必须配伍时应使用不同注射器并现配现用。

3.3 红花注射液文献中不良反应的报道情况

本研究共纳入文献69篇，其中A类文献46篇，B类文献23篇；23篇B类文献仅提及或未详细描述ADR发生情况，46篇A类文章详细描述了ADR患者

的年龄、性别、有无过敏史、原发疾病、给药量、用药次数、ADR类型、ADR的发生时间及持续时间、处理与转归等信息。通过此类信息可以对红花注射液的ADR进行较为详细的分析，但由于文献难以记录使用过红花注射液的总人数，只统计了发生ADR的患者，故本研究也无法估计使用红花注射液发生ADR的概率。文献仅统计分析使用红花注射液的ADR，所以也难以排除人群的个体差异。

3.4 本研究的局限性

本研究属于二次研究，由于纳入原始研究相关信息的缺如其在一定程度上影响了本研究的论证强度。加之红花注射液在临床应用范围较广，治疗疾病类型较多，且临床应用中存在个体差异，因而较难准确统计ADR类型及构成比。已有文献也无治疗相同疾病对照组药物的ADR对比分析。

3.5 建议

①红花注射液不良反应包括过敏性休克，应在有抢救条件的医疗机构使用，用药后如出现过敏性休克等严重不良反应须立即停止使用并及时救治。②建议医生用药前详细询问患者用药史、过敏史等情况。对红花注射液或含有红花的制剂有过敏史者禁用，凝血功能不正常及有眼底出血的糖尿病患者禁用，妊娠妇女、哺乳期妇女及儿童禁用；过敏体质者慎用，老人、肝肾功能异常者等特殊人群和初次使用中药注射剂的患者慎用，此类人群使用红花注射液应加强监测；长期使用者应在每疗程间留有间隔时间。③建议单独使用红花注射液，谨慎与其他药品混合配伍使用。谨慎联合用药，如确实需要联合使用其他药品时，应谨慎考虑间隔时间及药物相互作用等。④建议医护人员加强用药监测，用药过程中应缓慢滴注，密切观察用药反应，特别是用药后30 min内。如有异常，立即停药，并采取积极措施解救患者。⑤开展包括红花注射液在内的治疗心血管疾病中药注射剂上市后安全性再评价，以确保临床用药安全。⑥应该加强医护人员对中医理论以及合理使用中药的培训和研究等。⑦生产厂家在产品说明书中增加该类药物的ADR发生情况、易发生人群、配伍情况以及发生ADR后的处理方法。

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