金糖宁胶囊治疗2型糖尿病的临床疗效观察

糖尿病天地・临床刊２００９年１月第３卷第１期Ｄｉａｂｅｔｅｓ　Ｗｏｒｌｄ，Ｊａｎ　２００９，Ｖｏｌ　３，Ｎｏ．１　金糖宁胶囊治疗２型糖尿病的临床疗效观察　摘要金糖宁胶囊治疗２型糖尿病的作用机理是抑制葡萄糖苷酶，与阿卡波糖机理一样．而且兼具有降低血脂、保　护血管和安全性高等特点。本文对…期临床研究进行了分析。　关键词：２型糖尿病金糖宁胶囊标准疗效　本ＩＩＩ期临床研究由广州中医药大学第二附属　医院药品临床研究基地负责，临床参加单位有广　州中医药大学第一附属医院药品临床研究基地、　福建省中医药品研究院药品临床研究基地（福建　省人民医院、福建省第二人民医院）、湖南中医学　院第一附属医院药品临床研究基地和浙江省中医　院药品临床研究基地。本试验共有４８０例受试者按　随机双盲分成治疗组和对照组，其中治疗组３　６　０　例、对照组１２０例。符合入选标准的合格病例４５０　例（其中退出病例２８例，治疗组２１例，对照组７　例），治疗组３３８例，对照组ｌｌ２例；剔除病例３０　例（治疗组２２例，对照组８例）。现将临床研究情　况总结如下：　１合格受试者的入选标准　１．１诊断标准　１．１．１西医诊断：　糖尿病诊断标准采用ｌ　９９９年ｗＨＯ糖尿病诊　断标准，糖尿病分类标准根据１９９７年美国糖尿病　协会糖尿病分类法。　１．１．２中医辨证：　湿浊中阻：胸脘腹胀，或食后饱满，头身困　重，体形肥胖，四肢倦怠，大便不爽，舌淡红，苔　腻，脉缓或滑。　兼血瘀证：除以上症状外，再有面色晦暗、肢　体麻木或刺痛、唇紫舌暗或有瘀斑，脉弦或觉涩等。　１．２纳入病例标准：　１．２．１符合２型糖尿病和中医消渴病诊断标断　及中医辨证属湿浊中阻兼血瘀证之消渴病者。　１．２．２既往未被诊断为２型糖尿病者，经导人　期２周（由内分泌医师、营养师对病人进行饮食及　运动指导，此期仅服用安慰剂），空腹血糖和（或）　糖负荷后２　ｈ仍然符合糖尿病诊断标准。　１．２．３既往曾被诊断为糖尿病者，已使用磺脲　类和／或双胍类降糖药物治疗４周以上，但血糖控　制不佳者。经导入期２周（由内分泌医师、营养师　对病人进行饮食及运动指导，此期在原有服药基　础上加安慰剂）。空腹血糖和（或）糖负荷后２ｈ仍　然符合糖尿病诊断标准。　１．２．４年龄在ｌ　８岁以上或７０岁以下。　１．２．５签署知情同意书者。　１．３排除病例标准：　１．３．１　ｌ型糖尿病患者。　１．３．２需要胰岛素治疗或有酮症酸中毒病史的　糖尿病患者。　１．３．３患者在用安慰剂前血糖虽高于正常，但　通过饮食控制、增加活动量后空腹血糖＜７．０　ｍｍｏｌ／Ｌ，或餐后２小时血糖＜１　１．１ｍｍｏｌ／Ｌ。　１．３．４年龄在１　８岁以下或７０岁以上患者。　１．３．５妊娠或哺乳期妇女及可能受孕者（育龄　期女性患者无避孕措施）。　１．３．６有严重心、肝、肾等并发症，或合并有　其它严重原发性疾病，精神病患者。　１．３．７有明显消化吸收障碍、较严重溃疡病以　及不全性肠梗阻等慢性肠功能紊乱者。　１．３．８研究者认为不宜进行本临床试验者（须　记录并注明原因）　２试验方法与临床实施方案　本次临床试验为ＩＩＩ期临床试验，试验组与对　照组病例数之比为３：１，试验组总观察病例数超　过３００例，对照组总观察病例数超过ｌ００例。　２．１治疗方法：　２．１．１试验药品名称、规格、来源：　治疗组：金糖宁胶囊，由福建省漳州片仔癀　药业股份有限公司提供，０．５５ｇ／粒，批号：０３０９０１，　糖尿病天地・临床刊２００９年１月第３卷第ｌ期Ｄｉａｂｅｔｅｓ　Ｗｏｒｌｄ，Ｊａｎ　２００９，Ｖｏｌ　３，Ｎｏ．１　有效期：２年。　对照组：拜唐苹片（Ｇｌｕｃｏｂａｙ阿卡波糖片，国　药准字Ｘ　１　９９９０２０５），由拜耳医药保健有限公司生　产，０．１３ｇ／片，批号：１０２８８２，有效期：２年。　安慰剂：用于双盲双模拟的金糖宁胶囊安慰　性指标检查明显异常。　４研究结果：　４．１两组空腹血糖、餐后２ｈ血糖和糖化血红　蛋白比较　４．１．１空腹血糖　治疗组治疗后空腹血糖平　剂和拜唐苹片安慰剂均由福建省漳州片仔癀药业　均下降１．５４０ｍｍｏｌ／Ｌ，降幅为ｌ３．５％，差异有统　股份有限公司生产，批号：０３０９０１。安慰剂的制作　均符合安慰剂的制备要求。　２．１．２用药方法：　导入期用药　金糖宁０号（安慰剂片），用餐　后即刻口服，每次１片（０．１３ｇ），每日３次。共２周。　试验期用药　治疗组：金糖宁胶囊，用餐后　即刻口服，每次４粒（２．２ｇ），每日３次。安慰剂片　剂，用餐后即刻口服，每次１片（０．１　３ｇ），每日３　次。共４周。对照组：拜唐苹片，用餐后即刻口服，　每次１片（０．１３ｇ），每日３次。安慰剂胶囊，用餐　后即刻口服，每次４粒（２．２ｇ），每日３次，共４周。　３疗效及安全性判定标准：　３．１疗效（血糖）评价　进行空腹血糖、餐后血糖、糖化血红蛋白　（ＨｂＡｌｃ）组内治疗前后比较及组间差值、下降幅度　比较。　３．２主要临床症状程度分级（略）　３．３证候疗效判定标准　显效：中医临床症状、体征明显改善，证候积　分减少／－７０％。　有效：中医临床症状、体征均有好转，证候积　分减少≥３０％。　无效：中医临床症状、体征均无明显改善，甚　或加重，证候积分减少不足３０％。　注：计算公式（尼莫地平法）：［（治疗前积分　一治疗后积分）／治疗前积分］×ｌ　００％　３．４安全性评价标准：　一级：安全，无任何不良反应；安全性指标检　查无异常。　二级：比较安全，有轻度不良反应，不需做任　何处理可继续给药；安全性指标无异常。　三级：有安全性问题，中等程度不良反应，或　安全性指标轻度异常，处理后可继续给药。　四级：因严重不良反应而中止试验；或安全　计学意义（ｔ＝１０．１９９，Ｐ＝０．０００）。对照组治疗后空　腹血糖平均下降１．３４６ｍｍｏｌ／Ｌ，降幅为１１．６％，差　异有统计学意义（ｔ＝５．９９７，Ｐ＝０．０００）。两组治疗　后空腹血糖平均下降值及下降幅度比较，差异均　无统计学意义。　４．１．２餐后２ｈ血糖　治疗组治疗后餐后２ｈ　血糖平均下降３．０６５ｍｍｏｌ／Ｌ，降幅为２０．０％，差　异有统计学意义（ｔ＝１４．２１１，Ｐ＝０．０００）。对照组治　疗后餐后２ｈ血糖平均下降３．０７１ｍｍｏｌ／Ｌ，降幅为　１９．７％，差异有统计学意义（ｔ＝７．９１８，Ｐ＝０．０００）。　两组治疗后餐后２小时血糖平均下降值及下降幅　度比较，差异均无统计学意义。　４．１．３糖化血红蛋白　治疗组治疗后糖化血　红蛋白平均下降０．６５５（％），降幅为５．６％，差异　有统计学意义（ｔ＝６．５５０，Ｐ＝０．ｏｏｏ）。对照组治疗后　糖化血红蛋白平均下降０．５２２（％），降幅为一０．３　％，差异有统计学意义（ｔ＝２．５４３，Ｐ＝０．０１３）。两组　治疗后糖化血红蛋白平均下降值及下降幅度比较，　差异无统计学意义。　４．２两组中医证侯临床疗效比较　治疗组（３１７例）和对照组（１０５例）的显效、有　效、无效例数分别为１３８（４３．５３％）、１３２（４１．６４％）、　４７（１４．８３％）和４５（４２．８６％）、４２（４ｏ．００％）、１８（１７．１４％），　经秩和检验ｕ＝０．３１５，Ｐ＝０．７５３，两组的疗效相当。　４．３两组治疗后总胆固醇、甘油三脂、高密度　脂蛋白和低密度脂蛋白水平变化情况比较　４．３．１总胆固醇　治疗组治疗后总胆固醇平　均降低０．１　６６ｍｍｏｌ／Ｌ，差异有统计学意义（ｔ＝３．　２ｌ１，Ｐ＝０．ｏｏ２ｈ对照组治疗后总胆固醇平均降低０．　１５２ｍｍｏｌ／Ｌ，差异有统计学意义（ｔ＝１．１９３，Ｐ＝０．　２３６）；两组治疗后总胆固醇平均下降值比较，差异　均无统计学意义。　４．３．２甘油三酯　治疗组治疗后甘油三酯平　均降低０．１７６ｍｍｏｌ／Ｌ，差异有统计学意义（ｔ＝２．３２３，　糖尿病天地・临床刊２００９年１月第３卷第１期Ｄｉａｂｅｔｅｓ　Ｗｏｒｌｄ，Ｊａｎ　２００９，Ｖｏｌ　３，Ｎｏ．１　Ｐ＝０．０２　１）；对照组治疗后甘油三酯平均降低　两组性别、病程、既往治疗、体重指数、治　疗前空腹血糖、餐后２小时血糖、糖化血红蛋白、　０．５００ｍｍ０ｌ／Ｌ，差异有统计学意义（ｔ＝５．Ｏ１９，　Ｐ＝０．０００）；两组治疗后甘油三酯平均下降值　比较，差异有统计学意义。　空腹血浆胰岛素、血脂等实验室检测及脘腹胀满　等临床症状、舌脉比较，表明影响两组预后的主　４．３．３高密度脂蛋白胆固醇　治疗组治疗后　要因素具有均衡性。　高密度脂蛋白胆固醇平均升高０．０４４ｍｍｏｌ／Ｌ，差　５．２疗效及安全性判定：　异有统计学意义（ｔ＝２．１５２，Ｐ＝Ｏ．０３２）。对照组治疗　通过ＩＩＩ期临床试验，进一步验证及客观评价　后高密度脂蛋白胆固醇平均升高０．０６６ｍｍｏｌ／Ｌ，　了金糖宁胶囊的治疗作用和安全性。金糖宁胶囊　差异有统计学意义（ｔ＝１．９０７，Ｐ＝Ｏ．０５９）。两组治疗　与阳性对照药疗效比较，差异无统计学意义，但　后高密度脂蛋白胆固醇平均升高值比较，差异无　金糖宁胶囊用于治疗２型糖尿病属于湿浊中阻兼　统计学意义。　血瘀证患者能降低患者空腹、餐后２小时血糖及糖　４．３．４低密度脂蛋白胆固醇　治疗组治疗后　化血红蛋白水平，对血脂代谢异常有一定的改善　低密度脂蛋白胆固醇平均下降０．１　０６ｍｍｏｌ／Ｌ，差　作用，并能明显改善患者的主要临床症状。两组　异有统计学意义（ｔ＝２．５５１，Ｐ＝Ｏ．Ｏ１１）。对照组治疗　治疗后均有部分病人血、尿常规、肝肾功能、心　后低密度脂蛋白胆固醇平均下降０．０８　１　ｍｍｏｌ／Ｌ，　电图检测结果出现异常，其中治疗组１例合并使用　差异有统计学意义（ｔ＝Ｏ．９６５，Ｐ＝Ｏ．３３７）。两组治疗　美吡达基础上出现ＡＬＴ（肝功能）明显上升，但　后低密度脂蛋白胆固醇平均下降值比较，差异无　均难以证实其与试验药物的因果关系，少数病人　统计学意义。　出现消化道症状、心前区痛（治疗前后心电图均　４．４两组治疗后各中医征候疗效比较（见表１）　正常）、胸闷、右肾区痛、皮疹、瘙痒等可疑不良　４．５两组安全性评价比较（见表２）　反应，需在上市后临床广泛应用中进一步进行考　５讨论与结论　察、监测。并建议在药品使用说明书中注明肝功　５．１治疗前可比性检测：　能不全患者慎用。　表１　两组治疗后临床症状消失率比较　组别　脘胀满　头身困重　倦怠乏力　大便不爽　肢体麻木　肢体疼痛　原有例数　２５０　２８８　２９２　２５８　２２８　ｌ６２　治疗组　消失例数　ｌ４８　１６０　ｌＯ３　ｌ７８　８７　９０　消失率％　７６．７４　７３．９６　５８．９５　７５．０Ｏ　６０．２６　７５．５１　原有例数　８ｌ　９５　９６　７７　７３　４８　对照组　消失例数　４４　５５　４０　５３　２８　３０　消失率％　７９．２７　６４．７１　４６．６７　８０．２５　５１．９５　６４．７１　Ｘ２　０．６０　Ｏ．１６　１．２７　０．Ｏ０　０．ＯＯ　Ｏ．７３　Ｐ　０．４３９　０．６９０　０．２６０　０．９７９　０．９７６　０．３９３　表２两组安全性评价比较　组别　例数　ｌ级　２级　３级　４级　治疗组　３３１　３１５　９　６　ｌ　对照组　１０８　１０３　３　ｌ　ｌ　秩和检验　Ｕ－０．０８４　Ｐ＝０．９３３