浙大考博病理病生答案总结

浙大考博病理及病生答案

一、名词解释
1.上皮内瘤变：（intraepithelialneoplasia，IN）可作为“异型增生”的同义词，指细胞形态和组织结构上与其发源的正常组织存在不同程度的差异，在宫颈、前列腺、胃肠道粘膜等处应用较多。分为低级别和高级别“上皮内瘤变”，前者相当于轻度和中度异型增生，后者相当于重度异型增生和原位癌。

2.靶向治疗：靶向治疗，是在细胞分子水平上，针对已经明确的致癌位点（该位点可以是肿 ，来设计相应的治疗药物，药物进入瘤细胞内部的一个蛋白分子，也可以是一个基因片段）
体内会特异地选择致癌位点来相结合发生作用，使肿瘤细胞特异性死亡，而不会波及肿瘤周围的正常组织细胞，所以分子靶向治疗又被称为“生物导弹”。

3.Alzheimer病：又称老年痴呆。是一种病因未明的以进行性痴呆为主要临床表现的大脑变性疾病，多在50岁以后起病。临床变现为进行性认知功能障碍，包括记忆、智力、定向、判断能力、情感障碍和行为失常，后期患者可陷入木僵状态。病理改变主要为脑萎缩明显，脑回窄、脑沟宽，病变以额叶、顶叶及颞叶最显著，脑室扩张并可见老年斑、神经原纤维缠结、颗粒空泡变性等病变。

4.滋养细胞肿瘤:是一组来源于胎盘滋养细胞的肿瘤。包括侵蚀性葡萄胎、绒癌和胎盘部位滋养细胞肿瘤，大多数妊娠滋养细胞肿瘤继发于葡萄胎，也可发生于任何妊娠以后。

是霍奇金淋巴瘤含有的一种独特的瘤巨细胞即Reed－5.R-S细胞:R-S细胞见于霍奇金淋巴瘤，
Sternberg细胞(简称R-S细胞）。瘤组织中常有多种炎症细胞浸润和纤维化。

典型的R-S细胞是一种直径20~50μm或更大的双核或多核的瘤巨细胞。瘤细胞呈圆形或椭圆形，胞浆丰富，稍嗜酸性或嗜碱性，细胞核圆形或椭圆形，双核或多核。染色质粗糙，沿核膜聚集呈块状，核膜厚而清楚。核内有一大而醒目的，直径与红细胞相当的，嗜酸性的中位核仁，周围有空晕。该细胞一般见于淋巴瘤患者骨髓象涂片，又叫里-斯细胞。

6.PCR:聚合酶链式反应(PolymeraseChainReaction)，简称PCR，是一种分子生物学技术，用于放大特定的DNA片段，可看作生物体外的特殊DNA复制。是在体外经酶促反应将某一特定DNA序列进行高效、快速扩增，它可将单一拷贝或低拷贝的待测核酸以指数的形式扩增而达到常规方法可检测的水平，但不能进行组织学定位。

7.凋亡:（apoptosis）细胞本身核内遗传基因发生的一系列精细的、按部就班的改变，产生死亡蛋白，核酸内切酶激活，核染色质凝集细胞浆浓缩，最后致细胞死亡。主要指活体内单个细胞或小细胞团死亡，死亡细胞质膜不破裂,不自溶，无炎症反应。凋亡的发生与基因调节有关，又称为程序性细胞死亡（programmedcelldeath,PCD)。它可以是生理性的，或由化疗8.免疫组织化学:（immunohistochemistry)是指带显色剂标记的特异性抗体药物及放射诱发。

在组织细胞原位通过抗原抗体反应和组织化学的呈色反应，对相应抗原进行定性、定位、定量测定的一项新技术。它把免疫反应的特异性、组织化学的可见性巧妙地结合起来，借助显微镜（包括荧光显微镜、电子显微镜）的显像和放大作用，在细胞、亚细胞水平检测各种抗原物质（如蛋白质、多肽、酶、激素、病原体以及受体等）。

9.粥样斑块：（atheromatousplaque)亦称粥瘤(atheroma)，是动脉粥样硬化的典型病变，为动脉内膜表面隆起的灰黄色斑块。切面表层为纤维帽，其下方为多量黄色粥糜样物质。光镜下，在玻璃样变性的纤维帽的深部为大量脂质及坏死物质，其中可见胆固醇结晶。底部及周边部可见肉芽组织、少量泡沫细胞和淋巴细胞。

10.单核苷酸多态性：主要是指在基因组水平上由单个核苷酸的变异所引起的DNA序列多态性。它是人类可遗传的变异中最常见的一种。占所有已知DNA多态性的90%以上。包括单碱基的转换、颠换、插入及缺失等形式。

11.假小叶：（pseudolobule)肝硬化时镜下可见正常肝小叶结构被破坏，由广泛增生的纤维组织将肝细胞再生结节分割包绕成大小不等的圆形或椭圆形的肝细胞团，称为假小叶。其内肝细胞排列紊乱，可有变性，坏死及再生的肝细胞。中央静脉常缺如，偏位或两个以上。12.夹层动脉瘤：(dissectinganeurysm)又称动脉夹层或动脉壁分离，最多见于升主动脉、主动脉弓，称主动脉夹层。动脉内膜因原有病变破裂，动脉腔内的血液经裂口注入中膜层内；或因主动脉中膜变性坏死，中膜滋养血管破裂出血，使中膜分离，局部形成夹层性血肿或套管样假血管腔。

13.Parkinson病：（Parkinson’sdisease,PD)又称震颤性麻痹，是一种由于黑质细胞的变性和脱失，多巴胺合成减少，以致多巴胺（抑制性递质）与乙酰胆碱（兴奋性递质）的平衡失调而致病的缓慢进行性疾病，多发生在50~80岁，临床表现为震颤、肌强直、运动减少、姿势及步态不稳、起步及止步困难、假面具样面容等。

14.肿瘤细胞异型性：（atypia)肿瘤在细胞形态和组织结构上都与其来源的正常细胞和组织有不同程度的差异，这种差异称为异型性。

15.Kaposi肉瘤：（kaposisarcoma)为可能来源于血管内皮细胞或原始间叶细胞的梭形细胞肉瘤。有经典型、地方型和流行型。可能与病毒（HIV和人类疱疹病毒8）感染有关。各型的病理学改变相似，多发生与脚部或下肢皮肤。初期为红色或紫色斑块，镜下见皮下组织中血管增多，呈不规则扩张，内皮细胞肿胀，出血、淋巴细胞浸润等，并无明显的异型性，中期为高出皮肤的紫红色斑块，镜下见血管周围出现梭形细胞，偶见核分裂现象。晚期斑块进展为紫黑色结节，镜下见成片异型性大的梭形细胞之间有原始的血管腔和红细胞，类似血管肉瘤。

16.活体组织学检查：(biopsy)简称“活检”，是通过对患者活体组织进行病理学检查以诊断疾病的方法，是病理学诊断最主要的手段，包括手常规检查和手术中冷冻活检。17.绒毛心：(corvillosum)风湿性心包炎渗出以纤维蛋白为主时，覆盖于吸心包表面的纤维蛋白可因心脏搏动牵拉而呈绒毛状称为绒毛心。

18.印戒细胞癌：（SRCC）镜下见黏液聚积在癌细胞内，将核挤向一侧，使该细胞呈印戒状，故称为印戒细胞，常见于胃和大肠。当印戒细胞为主要成分呈广泛浸润时称为印戒细胞癌。印戒细胞癌早期则可有广泛的浸润和转移，预后不佳。

二、问答题
1.目前认为结直肠癌发生的发生机制主要有四条通路
（1）经腺瘤癌变。结直肠癌绝大多数来自原先存在的腺瘤，即所谓腺瘤腺癌顺序。如家族性腺瘤性息肉病（FAP），遗传性非息肉病性结直肠癌（HNPCC）散发性结直肠癌的发生多认为与APC-β链接素-T细胞因子途径异常、特异基因的甲基化静止、有丝分裂稽查点功能异常等有关。

（2）锯齿状癌变通路，如增生性息肉病，锯齿状腺瘤的恶变。由于错配修复基因启动子区甲基化导致基因表达的抑制、功能丧失所致。

（3）溃疡性结肠炎相关的结直肠癌通路。溃疡性结肠炎相关结直肠癌在病理特征和发生的分子机制方面有别于散发性结直肠癌，具有以下五个特点：①多发性；②病灶呈扁平浸润灶，边界不清楚；③低分化腺癌及黏液腺癌多见；④发病年龄较轻，平均发病年龄为30余岁，而散发性结直肠癌平均为50余岁；⑤不同的肠段发生率相似。P53基因异常在散发性结直 而在溃疡性结肠炎相关的结直肠癌则很早期的上皮增生肠癌多发生在腺瘤向腺癌转变阶段，
阶段就有P53的改变。

（4）幼年性息肉病-癌途径。部分幼年性息肉病的发生是由于Smad4基因的突变所致。除少数遗传性肿瘤外，绝大多数肿瘤的发生需要多基因改变的相互作用，如APC、ras、p53、p16、

DCC、MCC、DPC4等。因此，由相互作用的基因产物之间所形成的“局域网”、多个局域网构成的“互联网”就决定了结直肠癌患者的个体差异和结直肠癌不同于其它肿瘤的特异性。

2.恶性肿瘤的浸润及转移机制
（l）局部浸润。浸润能力强的瘤细胞亚克隆的出现和肿瘤内血管形成对肿瘤的局部浸润都起重要作用
局部浸润的步骤：
1）由细胞黏附分子介导的肿瘤细胞之间的黏附力减少。

2）基底膜和间质性结缔组织的降解。在癌细胞和基底膜紧密接触4～8小时后，细胞外基质的主要成分如LN、FN、蛋白多糖和胶原纤维可被癌细胞分泌的蛋白溶解酶溶解，使基底膜产生局部的缺损。

3）肿瘤细胞与细胞外基质蛋白紧密附着。

恶性肿瘤细胞的移出。肿瘤细胞以阿米巴运动通过被降解的基底膜和基质蛋白溶解区域。4）
肿瘤细胞穿过基底膜后重复上述步骤溶解间质性的结缔组织，在间质中移动。到达血管壁时，再以同样的方式穿过血管的基底膜进入血管。

（2）血行播散。单个癌细胞进入血管后，一般绝大多数被机体的免疫细胞所消灭，但被血 可以通过上述途径穿过血管内皮和基底膜，形成新小板凝集成团的瘤细胞团则不易被消灭，
的转移灶。

转移的发生并不是随机的，而是具有明显的器官倾向性。血行转移的位置和器官分布，在某些肿瘤具有特殊的亲和性，如肺癌易转移到肾上腺和脑，甲状腺癌、肾癌和前列腺癌易转移到骨，乳腺癌常转移到肝、肺、骨。产生这种现象的原因还不清楚，可能是这些器官的血管内皮上有能与进入血循环的癌细胞表面的粘附分子特异性结合的配体，这些器官能够释放吸引癌细胞的化学物质或某些组织或器官的环境不适合肿瘤的生长。3.肝硬化的分型，病理变化及临床表现
①小结节性肝硬化其特征是结节大小相仿，直径小于3mm，不超过1cm，纤维间隔较窄，均匀。酒精性肝硬化多见;
②大结节性肝硬化结节大小不均，直径大于3mm，甚至2~3cm。纤维间隔粗细不等，一般较宽。坏死后肝硬化多见;
③混合性肝硬化兼有上两型特点，严格地说，绝大多数肝硬化都属于这一类;④不完全分隔 多个肝小叶被纤维组织包绕成较大的多小叶结节，再生不性肝硬化也叫再生结节不明显性。

明显。血吸虫性肝硬化的多见。病理：
肝硬化的主要发病机制是进行性纤维化。正常肝组织间质的胶原(I和Ⅲ型)主要分布在门管区和中央静脉周围。肝硬化时I型和Ⅲ型胶原蛋白明显增多并沉着于小叶各处。随着窦状隙内胶原蛋白的不断沉积，内皮细胞窗孔明显减少，使肝窦逐渐演变为毛细血管，导致血液与肝细胞间物质交换障碍。肝硬化的大量胶原来自位于窦状隙(Disse腔)的贮脂细胞(Ito细胞)， 可转化成纤维母细胞样细胞。初期增生的纤维组织虽形成小的条索但尚未该细胞增生活跃，
互相连接形成间隔而改建肝小叶结构时，称为肝纤维化。如果继续进展，小叶中央区和门管区等处的纤维间隔将互相连接，使肝小叶结构和血液循环改建而形成肝硬化。临床表现：1.代偿期(一般属Child-PughA级)：可有肝炎临床表现，亦可隐匿起病。可有轻度乏力、腹胀、肝脾轻度肿大、轻度黄疸，肝掌、蜘蛛痣。影像学、生化学或血液检查有肝细胞合成功能障碍或门静脉高压症（如脾功能亢进及食管胃底静脉曲张）证据，或组织学符合肝硬化诊断，但无食管胃底静脉曲张破裂出血、腹水或肝性脑病等严重并发症。2.失代偿期(一般属Child-PughB、C级)：肝功损害及门脉高压症候群。1)全身症状：乏力、消瘦、面色晦暗，尿少、下肢浮肿。

2)消化道症状：纳差、腹胀、胃肠功能紊乱甚至吸收不良综合症，肝源性糖尿病，可出现多

尿、多食等症状。

3)出血倾向及贫血：齿龈出血、鼻衄、紫癜、贫血。

4)内分泌障碍：蜘蛛痣、肝掌、皮肤色素沉着，女性月经失调、男性乳房发育、腮腺肿大。5)低蛋白血症：双下肢浮肿、尿少、腹水、肝源性胸水。

6)门脉高压：腹水、胸水、脾大、脾功能亢进、门脉侧支循环建立、食道胃底静脉曲张，腹壁静脉曲张
4.高血压病的分子发病机制
关于高血压病的发病机制有很多的学说，如精神神经源高血压病的发病机制并未完全清楚，
学说、内分泌学说、肾源学说、遗传学说和钠摄入过多学说。但是哪一个学说都不能完全解释清楚高血压病的发病机制，表明高血压病的发病机制是相当复杂的。

高血压病的发病机子主要涉及三条相互重叠的途径。

1.功能性血管收缩该途径是指外周血管（细小动脉）的结构无明显变化，仅平滑肌收缩使血管口径缩小，从而增加外周血管阻力，导致血压升高。

在发病因素中，凡能引起血管收缩物质，如肾素、儿茶酚胺和内皮素等增多的因素都可通过这条途径引起血压升高。精神心理上的长期过度紧张、焦虑、烦躁等，可致大脑皮质高级中枢功能失调，对皮质下中枢调控能力减弱以致丧失，其中的血管舒缩中枢产生以收缩为主的冲动时，交感神经节后纤维则分泌多量的去甲肾上腺素，作用于细小动脉的平滑肌α受体，引起细小动脉收缩或痉挛，使血压升高。另外，交感神经兴奋引起的细小动脉收缩，在肾引起肾缺血，刺激球旁装置ε细胞分泌肾素，通过肾素-血管紧张素系统直接引起细小动脉强烈收缩，使血压升高。细小动脉的收缩，还可因血管平滑肌细胞对血管收缩物质敏感性的增加而引起，如平滑肌细胞对钠离子、钙离子跨膜转运的遗传缺陷，可致细胞内钙离子增多病增加平滑肌细胞对血管收缩物质的敏感性，使血压升高。

血管紧张素Ⅱ，除通过收缩血管增加外周阻力作用外，还能刺激肾上腺皮质分泌醛固酮，进而引起钠水潴留、增加血容量，使血压升高。2.钠水潴留各种原因引起钠水潴留，致血浆和细胞外液增多，因而血容量增加，结果心输出量增加，导致血压升高。

在膳食因素中，摄入钠盐过多而且又是钠盐敏感的人群，主要就是通过钠水潴留的途径而引起高血压的；遗传因素，如肾素血管紧张素系统基因多种缺陷或上皮钠离子通道蛋白单基因突变等，均能引起肾利钠自稳功能的缺陷，结果导致肾性钠水潴留，发生高血压。丘脑-垂体-肾上腺活动增强时，肾上腺皮质分泌醛固酮增多，使肾排钠离子减少，导致钠水潴留，血压升高。

此外，外周血管具有自动调节机制，为防止心输出量无限增加而导致的组织过度灌注，外周血管会随心输出量增加而发生收缩以限制组织灌注。但是随血管收缩，外周阻力增加，使血压也相应升高。3.结构性的血管增厚、变硬该途径是指外周细小动脉壁的增厚，主要是由于血管平滑肌细胞的增生与肥大，胶原纤维和基质增多，细动脉壁玻璃样变，使血管增厚、管腔缩小，管壁变硬，结果外周血管阻力增加，血压升高。

一般来说，细小动脉平滑肌肥大和增生继发于长期的或过度的血管收缩，从而使血管壁平滑肌细胞增生、肥大，管壁增厚，官腔缩窄，使血压持续或永久性升高。也有证据证明，有些 是先于血管的持续收缩，这可能是由于遗传上的血管壁的结构变化是发生在高血压病早期，
缺陷或坏境因素的诱导，
使平滑肌细胞内的信号转导发生变化，可能促进平滑肌细胞的生长，并增加了血管的张力，分别导致血管壁肥厚和血管收缩。血管收缩因子也具有生长因子作用，引起血管平滑肌的肥大、增生和基质的沉积，从而使血管壁增厚，使血压升高。

总之，高血压病发病机制的实际情况和参与因素要比上述的途径复杂得多。5.“三阴”乳腺癌的分子病理特点
和人表皮生长因子受体2(HER-2)三阴性乳腺癌(TNBC)是指雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）

均为阴性的乳腺癌，这类乳腺癌组织分化往往较差，增殖活性高，转移早预后不良，多属于

基底细胞样亚型（75-80%），表达基底细胞角蛋白的TNBC患者的无病生存期明显低于不表达基底细胞角蛋白者。通过cDNA微阵列技术分析乳腺癌基因表达特征可将乳腺癌分为5种亚型，即管腔A型(1uminalsubtypeA)、管腔B/C型(1uminalsubtypeB/C)、正常乳腺样型(normalbreast-likesubtype)、HER2过表达型(HER2over-expressionsubtype)以及基底细胞样型(basa1-1ikesubtype)。其中基底样型起源于导管基底层细胞，高表达基底上皮细胞分子标志物，且ER、PR和HER-2均表达缺失。绝大多数三阴性乳腺癌的基因表达特征与基底样乳腺癌相同，但根据基因谱表达分析，TNBC大部分为基底细胞样亚型（75-80%），还包括其它亚

型（lumiA,lumiB,Her-2过表达及正常乳腺样型），研究表明，表达基底细胞角蛋白的TNBC患者的无病生存期明显低于不表达基底细胞角蛋白者，从而表明TNBC是一个异质性群体。从多方面分析，TNBC与基底样乳腺癌之间还是存在某些基因表达谱和免疫表型上的差异，因此尚不能将两者完全等同起来。

采用基因芯片技术对乳腺癌进行基因表达谱分析是鉴别乳腺癌亚型最有效的工具，但由于基

因芯片成本昂贵，对标本质量要求高，因此，不可能在临床实践工作中常规应用。在这种情

况下，找到能够替代基因表型分析的免疫组化标记物是最好的途径之一。基底样乳腺癌多表

达基底细胞角蛋白，并且还可以表达肌上皮相关蛋白以及其他可能与其发病机制及侵袭性生

物学行为有关的标记物。Nielsen等对以免疫组化方法为基础的基底样乳腺癌临床检测方法进行了研究。他们首先评估了经基因表达谱确定的21例基底样病例的免疫组化结果，然后又采用组织芯片方法对930例具有长期随访结果患者的预后情况进行了分析，结果发现将ER和HER-2阴性与CK5/6和表皮生长因子受体（EGFR）阳性相结合是鉴别基底细胞样基因表达

的最佳标记物。三阴乳腺癌不仅表现为ER、PR和HER-2阴性，还常伴有HER-1、c-Kit、P-钙黏蛋白（P-cadherin）及p53等高表达，而雄激素受体(AR)和E-钙黏蛋白（E-cadherin）表达阴性。此外，TNBC常伴有BRCA1基因突变，由BRCA1介导的通路在TNBC发病中发挥重要的作用。BRCA1作为多功能蛋白可在多种生物通路中发挥肿瘤抑制作用，BRCA1基因突变与BRCA1功能相关蛋白基因序列变化均可影响BRCA1的肿瘤抑制功能，导致乳腺癌的发生。

有研究表明，80%~90%的BRCA1相关性乳腺癌为三阴性乳腺癌，BRCA1已经成为治疗研究的靶点之一。

6.基因芯片，蛋白质芯片，组织芯片的异同及应用
生物芯片技术是近年来发展起来的生物医学高新技术，根据样品或检测探针的不同，包括基

因芯片、蛋白质芯片和组织芯片等。

基因芯片(genechip)又称DNA芯片，指固着在固相载体上的高密度的DNA微点阵。基因芯片

的测序原理是杂交测序方法，即通过与一组已知序列的核酸探针杂交进行核酸序列测定的方

法，在一块基片表面固定了序列已知的靶核苷酸的探针。当溶液中带有荧光标记的核酸序列

TATGCAATCTAG，与基因芯片上对应位置的核酸探针产生互补匹配时，通过确定荧光强度最强的探针位置，获得一组序列完全互补的探针序列。据此可重组出靶核酸的序列。应用基础

研究方面主要包括基因表达表达谱分析、基因分型、基因突变检测、新基因的寻找、遗传作

图以及重测序等；临床上可用于抗生素和抗肿瘤药物的筛选和疾病的诊断。

蛋白质芯片（proteinchip)又称蛋白质微阵列，是一种高通量的蛋白功能分析技术，可用于蛋白质表达谱分析，研究蛋白质与蛋白质的相互作用，甚至DNA－蛋白质、RNA－蛋白质的相互作用，筛选药物作用的蛋白靶点等。应用于基因表达的筛选、抗原抗体检测、筛选及研究、

生化反应的检测、药物筛选疾病诊断。

组织芯片（tissuearray)又称组织微阵列，就是将大量组织(或细胞、微生物蛋白质、RNA)样品有序地组合在一个微小基片表面,借助免疫组织化学、原位杂交、原位PCR等方法进行检测。可单独或与基因芯片配套用于基因及其蛋白表达产物的分析和基因功能的研究；用于基

因探针的筛选和抗体等生物制剂的鉴定；组织学和病理学实习教材、外科病理微缩图谱。

7.肿瘤干细胞的来源，异型性及与肿瘤生长的关系
肿瘤干细胞指肿瘤内的具有启动和支持肿瘤生长能力的细胞，它可能来源于正常的组织干细胞即成体干细胞或者已分化成熟的细胞通过转化过程获得自身更新能力的细胞。例如，慢性 而急性粒细胞白血病则来自更加分化成粒细胞白血病源自正常造血干细胞的恶性对应细胞，
熟的获得自身更新能力的粒细胞前体。目前在乳腺癌、多形性胶质母细胞瘤、结肠癌和急性粒细胞白血病中均分离、鉴定出肿瘤干细胞，这些细胞亚群仅占肿瘤细胞总数的少数，在不同肿瘤其所占比例和生物学标志物有所差异，但均具有自我更新、多潜能分化和启动与重建 肿瘤干细胞概念的肿瘤组织表型的能力，并对化疗药物的耐受性和对放疗的抵抗性等特性。

提出意味着如果肿瘤干细胞对于肿瘤的维持是必不可少的，要彻底治愈恶性肿瘤，就必须将肿瘤干细胞全部清除。

肿瘤的异型性指肿瘤细胞与其发生部位成熟细胞的相似程度。肿瘤细胞异型性小，表示它和正常来源组织相似，分化程度高，则恶性程度低。反之，肿瘤细胞异型性大，和正常来源组织相似性小，肿瘤细胞分化程度低，往往其恶性程度高。异型性是判断良、恶性肿瘤的重要组织学依据。

8.肿瘤标记物的定义及肿瘤标记物的标准和目前已知种类
肿瘤标志物：（tumormarker）又称肿瘤标记物，是指特征性存在于恶性肿瘤细胞，或由恶性肿瘤细胞异常产生的物质，或是宿主对肿瘤的刺激反应而产生的物质，并能反映肿瘤发生、发展，监测肿瘤对治疗反应的一类物质。肿瘤标志物存在于肿瘤患者的组织、体液和排泄物中，能够用免疫学、生物学及化学的方法检测到。

常见肿瘤标志物包括：胚胎抗原类，如AFP、CEA；糖脂或糖蛋白类，如CA125、CA19-9；酶类，如前列腺特异性抗原PSA。DNA及RNA分子也可作为肿瘤标记物。

清癌胚抗原（CEA）：正常值小于等于3.45微克/升。最初在结肠癌患者中发现CEA升高，后来发现，在胃癌、尿道癌、卵巢癌、肺癌、胰腺癌、乳腺癌、甲状腺髓样癌、膀胱癌和宫颈癌患者中，有30%的患者血CEA升高。

②甲胎蛋白（AFP）：AFP是最早发现的肿瘤标志物，是诊断原发性肝癌的常用检查项目，约87%的原发性肝癌患者，AFP高达20微克/升以上。

③前列腺特异抗原（PSA）：正常值小于4微克/升，在前列腺癌中阳性率高达30%～86%，其升高水平与肿瘤密切相关。

④绒毛膜促性腺激素（HCG）：正常人血中浓度小于5微克/升，如患绒毛膜上皮癌，睾丸和卵巢的胚胎性恶性畸胎瘤者，HCG可升高，且血、尿中的HCG的含量多少与预后相关联。

9.简述GWAS在肿瘤发生中的意义
全基因组关联研究（Genome-WideAssociationStudies，GWAS）是指在全基因组层面上，开展多中心、大样本、反复验证的基因与疾病的关联研究，是通过对大规模的群体DNA样本进行全基因组高密度遗传标记（如SNP或CNV等）分型，从而寻找与复杂疾病相关的遗传因素的研究方法，全面揭示疾病发生、发展与治疗相关的遗传基因。

这一研究方法的引入，使对遗传流行病的发病预测不再停留在传统的年龄、家族史等“环境性”因素分析，而是通过对人体的全基因组的分析，找出可能导致今后发病的基因，并结合“环境性”因素，得出包括癌症在内的多种流行病的发病率。以淋巴癌为例，目前国外已通过全基因组遗传流行病研究，找到超过20个可能导致这一病症的基因点位，如果人体的基因组符合这些特征，并结合“种族”这一因素进行综合判断，该个体得淋巴癌的最高可能性将达52%。GWAS为全面系统研究复杂疾病的遗传因素掀开了新的一页，为我们了解人类复杂疾病的发病机制提供了更多的线索。目前，科学家已经在阿尔茨海默、乳腺癌、糖尿病、冠心病、肺癌、前列腺癌、肥胖、胃癌等一系列复杂疾病中进行了GWAS并找到疾病相关的易

感基因。我国科学家也在银屑病、精神病和冠心病等方面开展了GWAS研究并取得成效。

10.细胞周期调节分子机制
细胞周期由间期和分裂期（M期）构成。间期又可分为G1期（DNA合成前期）、S期（DNA合成期）和G2期（分裂前期）。

⒈周期素依赖性蛋白激酶(CDK)对细胞周期的调控
周期素依赖性蛋白激酶(CDK)通过与周期素结合而被活化，并形成周期素依赖性激酶复合物。

活化的CDK使其底物发生磷酸化，并进而引发一系列与细胞周期进程相关的变化。CDK对细胞周期发挥着重要的调控作用。

G1/S期过渡的调控：此过程受到周期素D/CDK4/6调控。

S期的调控：周期素A、周期素E和CDK2参与此期的调控。细胞进入S期需要周期素A/CDK2。CDK2对于减数分裂是必需的，但CDK2在体细胞的作用可通过其他CDK的补偿实现。

G2/M期的调控：在高等真核细胞生物，G2期向M期过渡的完成需要两种周期素，A2和B1，它们与CDK1相互配合。CDK1是必须基因，该基因敲除的小鼠或细胞不能存活。⒉周期素(cyclin)对细胞周期的调控
周期素是可通过活化CDK来调控细胞周期的蛋白家族。周期素在细胞内的数量随细胞周期发生变化。周期素可分为两类。（1）G1/S期周期素，主要在细胞的G1/S期过渡时发挥作用，包括周期素A/CDK2，周期素D/CDK4/6和周期素E/CDK2；（2)G2/M期周期素，主要在细胞周期的G2/M期过渡时发挥作用，这类周期素的数量在G2期稳定增加，而在脱离有丝分裂期时迅速被破坏，如周期素B/CDK1。⒊CKI对细胞周期的调控
CDK的活性受到细胞周期抑制性蛋白的拮抗，这些蛋白被称为CDK抑制因子（CKI）。CKI可与CDK结合，也可与CDK-周期素复合物结合，从而调控CDK的活性。CKI包括P15、p16、p21、
p27等，能在细胞周期的特定时刻负调控CDK活性而控制细胞周期的进程11.消化道溃疡的种类、病理学特点（肉眼和镜下）及鉴别要点消化道溃疡可分为胃溃疡和十二指肠溃疡

两种。

病理大体：部位GU多于胃小弯近幽门部。多为一个，直径多在2cm以内。溃疡边缘整齐，底部平坦，深浅不一。浅者累及黏膜下层，深者可达肌层或浆膜层。

光镜：慢性溃疡从浅到深分四层：①炎性渗出层：以中性粒细胞和纤维素为主；②坏死层：

主要有坏死的细胞碎片组成；③肉芽组织层；④瘢痕层：中小动脉常呈增殖性动脉内膜炎，

常有血栓形成。

DU主要见于十二指肠球部前壁或后壁。溃疡一般较小，直径多在1cm以内。形态特点与胃溃疡相似。

消化性溃疡常出现周期性上腹部疼痛、反酸、嗳气等症状，胃溃疡常表现为“进食痛”，十

二指肠溃疡常表现为“空腹痛”。

12.上皮-间质转化（EMT）及其分子机制
是指上皮细胞通过特定程序转化为具有间质表型细胞的生物学过程。在胚胎发育、慢性炎症、

组织重建、癌症转移和多种纤维化疾病中发挥了重要作用，其主要的特征有细胞黏附分子(如E-钙黏蛋白)表达的减少、细胞角蛋白细胞骨架转化为波形蛋白（Vimentin）为主的细胞骨架及形态上具有间充质细胞的特征等。以EMT发生的特定生物学环境为依据将其分为3种亚型，其中3型MET是指与上皮细胞恶性肿瘤相关的表型转化。13.肺癌相关分子机制及最新研究进展

肺癌位居恶性肿瘤发病率和死亡率首位,其复发和转移是肺癌患者五年生存率得不到有效改善的主要原因。肿瘤抑制基因的过度失活与癌基因的异常活化在肺癌的发生发展中起着至关

重要的作用。肺癌发生并非是由单个或几个基因或蛋白质能够决定其发生机制的,它可能是

由众多与肿瘤发生相关的“分子群”形成的复杂调控系统。现在已知约10~20个基因参与了肺癌的发生发展，常伴P53基因失活，小细胞肺癌主要是c-myc的活化，而肺腺癌主要是K-ras的突变。超过60%的肺癌中出现了肿瘤抑制基因p53的突变与功能异常；超过25%的肺癌中检测到了原癌基因c-erbB1(EGFR)的扩增。

绿茶多酚EGCG是目前已知的最有效的天然抗肿瘤化合物之一。EGCG能活化p53并能抑制EGFR信号通路。1.EGCG活化抑瘤蛋白p53信号通路促进其抗肺肿瘤效果。EGCG通过上调p53的磷酸化,抑制MDM2与p53的相互作用从而抑制MDM2对p53的泛素化降解促进p53的稳定与积聚。EGCG通过促进p53的胞核积聚,上调其反式激活能力,从而诱导其下游靶基因如p21等的表达上调,干扰肺癌细胞周期行进。2.EGCG灭活致瘤蛋白EGFR信号通路发挥其抗肺肿瘤效果。EGCG通过抑制EGFR激酶活性,从而抑制EGFR介导的激酶活性依赖性信号转导。EGCG抑制EGFR的蛋白表达,促进EGFR激酶活性非依赖的反式激活能力抑制,从而抑制cyclinD1的表达,抑制细胞周期演进。

14.Her2/neu、k-ras、C-kit、EGFR在肿瘤中的应用。Her-2/neu：Her-2/neu蛋白介导的信号转导途径主要有Ras/Raf/分裂素活化蛋白激酶(MAPK)途径，磷脂酰肌醇．3羟基激酶(P13K)/Akt途径，信号转导及转录激活(STAT)途径和PLC通路等。2Her-2/neu蛋白在胃癌中的表达情况及影响因素Her-2/neu蛋白通常只在胎儿时期表达，成年以后只在极少数组织内低水平表达。

然而在多种人类肿瘤中却过度表达，如乳腺癌、卵巢癌、肺腺癌、原发性。肾细胞癌、子宫

内膜癌等，并提示预后不良。在胃癌中，常见Her-2/neu基因扩增和RNA及蛋白质的过度表达，但在所有非胃癌组织中均检测不到，表明Her-2/neu蛋白在胃癌的发生、发展和侵袭性转移性上发挥着重要作用。

k-ras：是RAS基因家族成员之一，编码K-ras蛋白。与肿瘤的生成，增值，迁移，扩散以及血管生成均有关系。k-ras蛋白具有GTPase活性，结合GTP时为活化态，结合GDP时为失活态。主要定位于细胞膜上，PKC使K-Ras磷酸化后，这种磷酸化过程导致K-Ras与细胞膜的结合减弱而改变位置，并移至内质网、高尔基体和粒线体等位置。研究表明约30%的人类恶性肿瘤与RAS基因突变有关，ras突变后的产物可以一直处于活化状态。在白血病，肺癌，

直肠癌和胰腺癌中，k-ras突变均很常见，其中直肠癌中30%-35%患者有突变。

C-Kit:C-Kit是酪氨酸激酶受体蛋白家族的重要成员之一,其作为干细胞因子的受体,可以通过一系列信号通路参与造血干细胞增殖分化的调控。近年来研究发现,c-kit基因存在突变,特别是激活性突变与急性白血病中的发病、治疗和预后等密切相关。胃肠道间质瘤（GIST）是消化道最常见的间叶源性肿瘤。绝大部分的GIST均表达c-kit基因编码的Kit蛋白（CD117）。

在分子层面上，大部分的GIST均存在c-kit基因突变，从而导致Kit蛋白的活化不需要配体SCF参与就能刺激肿瘤细胞的持续增殖和抗凋亡信号的失控。GIST中c-kit基因突变率约为90%，且突变形式多样。临床研究表明GIST中c-kit基因的突变情况与格列卫分子靶向治疗的疗效相关：存在11号外显子突变患者的疗效最好，存在9号外显子突变的患者疗效次之，而野生型GIST的疗效最差。另外，对于9号外显子突变的患者，提高用药剂量可显著提高疗效。检测c-kit基因突变对于指导GIST患者的合理用药，具有重要的参考价值。EGFR:（epidermalgrowthfactorreceptor，简称EGFR或HER1）是表皮生长因子受体（HER）家族成员之一。该家族包括HER1（erbB1，EGFR）、HER2（erbB2，NEU）、HER3（erbB3）及HER4（erbB4）。EGFR广泛分布于哺乳动物上皮细胞、成纤维细胞、胶质细胞、角质细胞等细胞表面，EGFR信号通路对细胞的生长、增殖和分化等生理过程发挥重要的作用。研究表明在许多实体肿瘤中存在EGFR的高表达或异常表达。EGFR与肿瘤细胞的增殖、血管生成、肿瘤侵袭、转移及细胞凋亡的抑制有关。许多肿瘤中有突变型EGFR存在，现已发现许多种EGFR突变型。突变体的产生是由于EGFR基因的缺失、突变和重排。EGFR的配体对细胞内信号传导有很大影响。EGFR的配体通过自分泌形式激活EGFR促进细胞增殖，他们的共表达往往预

示肿瘤预后不良，例如，在乳腺浸润性导管癌的研究中发现，TGFα与EGFR共表达，且这

种共表达与病人的生存率显著相关。Kopp等人对结/直肠癌的研究表明肿瘤的自分泌生长是

EGFR的过表达及其配体表达共同作用的结果。此外，对EGFR与肿瘤的血管生成、高侵袭性

及转移关系的研究发现EGFR可以通过Ang-1及VEGF等因子水平的调节而影响肿瘤血管生

成。

15.说明一下分子生物学新技术的原理及应用：免疫组化、FISH、比较基因组杂交、LOH.免疫

组化（immunohistochemistry)是利用抗原抗体特异性结合反应原理，以抗原或抗体来检测和

定位组织中的待测物质（抗体或抗原）的一种技术方法，它是免疫学和传统的组织化学相结

合形成的。免疫组织化学染色技术不仅有较高的敏感性和特异性，而且能将形态学改变与功

能、代谢变化结合起来，直接在组织切片上观测蛋白质或多肽类物质的存在和定位，并可结

合电镜技术精确到亚细胞结构，结合计算机图像分析系统或激光共聚焦显微术等科被对被检

测物质进行定量分析。

应用：随着大量商品化的单克隆和多克隆抗体出现、配套试剂盒的使用及方法学不断完善，

各种组织化学染色已经成为病理诊断和研究中必不可少的技术手段之一。该技术被广泛应用

于各种蛋白质或多肽类物质表达水平的检测、细胞起源和分化的测定、淋巴细胞的免疫表型

分析、细胞增殖、细胞周期和信号传导等研究。一些组合特异性抗原的检测有助于肿瘤来源

的判定、内分泌系统忠烈的功能分类、肿瘤的预后判定以及指导临床对某些靶向治疗药物的

适用病例的筛选等。近些年，免疫组织化学技术在组织芯片上的应用使得该染色效率大大提

高，与激光共聚焦显微术的结合适用十分阳性定位识别更加准确，并能实现定性和定量结合

二维和三维结合，可以观测懂啊更加直观美妙的三维立体阳性图片。

原位杂交（ISH）是核酸分子杂交的一部分，是将组织化学与分子生物学技术相结合来检测

和定位核酸的技术，用标记了的已知序列的核苷酸片段作为探针，通过杂交直接在组织切片、

细胞涂片或培养细胞爬片上检测和定位某一特定的靶DNA或RNA的存在。荧光原位杂交

（FISH）狭义的FISH指DNA-DNA杂交，它是以荧光素直接标记已知DNA探针，所检测的靶

序列是DNA。广义的FISH包括了DNA-DNA和DNA-RNA杂交。间接法FISH是以非荧光标记

物标记已DNA探针，再桥连一个荧光标记的抗体。

应用：1.细胞特异性mRNA转录的定位，可用于基因图谱、基因表达和基因组化研究；2.感

染组织中病毒DNA/RNA的检测和定位；3.癌基因、抑癌基因及各种功能基因在转录水平的

表达极其变化的检测；4.基因在染色体的定位5.检测染色体的变化6.分裂间期细胞遗传学的

研究

比较基因组杂交：（CGH）是近年来发展起来的一种分子细胞遗传学技术，它通过单一的一

次杂交可对某一种肿瘤整个基因组的染色体拷贝数量的变化进行检查。基本原理是：用不同

的荧光染料通过缺口平移法分别标记肿瘤组织和正常组织或细胞的DNA制成探针，并与正

常人的分裂中期染色体进行共杂交，以在染色体上显示肿瘤与正常对照组的荧光强度的不同

来反映整个肿瘤基因组的DNA表达情况的变化，再借助于图像分析技术可对染色体拷贝数

量的变化进行定量研究。应用：广泛应用于肿瘤发病机制等方面的研究，例如用CGH技术

对较大样本肿瘤病例进行筛查，发现某些类型的肿瘤中有相似的基因组染色体拷贝数量发的

改变你，如肺小细胞癌、非的大细胞癌和非腺癌等均有各自相对高频率的出现的分子遗传学

改变。LOH:杂合性缺失：是呈杂合状态的基因位点上一个等位基因的丢失，在肿瘤中这种现

象更为常见，是抑癌基因的重要特征。

原位PCR应用：低拷贝内源性基因的检测和定位，基因突变、基因重排和染色体异位等的

研究和观察，还可用于外源性基因的检测和定位如对各种感染性疾病病原的基因检测。16.

说出以下病理学研究热点的定义：基因芯片、表观遗传、转录因子、SNP.基因芯片又称DNA

芯片，是指固着在固相载体上的高密度的DNA微点阵。具体地说就是将大量靶基因或寡核

苷酸片段有序地、高密度地（点与点间距一般小于500um）排列在如硅片、玻璃片、聚丙烯或尼龙膜等载体上，这就是基因芯片。

表观遗传：由染色体改变所引起的稳定的可遗传的表现性，而非DNA谢列的改变。包括DNA甲基化、RNA干扰、组蛋白修饰等。与经典遗传学以研究基因序列影响生物学功能为核心相

比，表征遗传学主要研究这些“表征遗传现象”建立和维持的机制。其研究内容主要包括两

类，一类为基因选择性转录表达的调控，有DNA甲基化、基因印记、组蛋白共价修饰和染色质重塑；另一类为基因转录后的调控，包括基因组中非编码RNA、微小RNA、反义RNA、内含子及核糖开关等

转录因子：转录因子（Transcriptionfactor）是指能够结合在某基因上游特异核苷酸序列上的蛋白质，这些蛋白质能调控其基因的转录。转录因子可以调控核糖核酸聚合酶（RNA聚合酶，或叫RNA合成酶）与DNA模板的结合。转录因子一般有不同的功能区域，如DNA结合结构域与效应结构域。转录因子不单与基因上游的启动子区域结合，也可以和其它转录因子形成

转录因子复合体来影响基因的转录。转录因子是与DNA特异性结合的一系列蛋白质。结合在DNA上的启动子以及增强子之类控制转录的区域上，促进或者抑制DNA上的遗传信息向RNA转录的过程。转录因子的这一机能可以单独，或者通过与其它蛋白质形成复合体来完成。

SNP：单核苷酸多态性（英语：SingleNucleotidePolymorphism，简称SNP），指的是由单个核

苷酸—A,T,C或G的改变而引起的DNA序列的改变，造成包括人类在内的物种之间染色体基

因组的多样性。例如，来自两个不同个体的DNA片段，AAGCCTA和AAGCTTA为等位基因。几乎所有常见的单核苷酸多态性（SNP）位点只有两个等位基因。单核苷酸多态性（SNP）位点的分布是不均匀的，在非编码区比在编码区更常见。一般来说，自然选择倾向于保留最

利于遗传适应性的单核苷酸多态性（SNP）位点。其他因素，如基因重组和突变率也可判断单核苷酸多态性（SNP）位点的密度。17.什么是上皮内瘤变，举两例说明。

上皮内瘤变（intraepithelialneoplasia）可作为“异型增生”的同义词，指细胞形态和组织结构上与其发源的正常组织存在不同程度的差异，在宫颈、前列腺、胃肠道粘膜等处应用较多。

分为低级别和高级别“上皮内瘤变”，前者相当于轻度和中度异型增生，后者相当于重度异

型增生和原位癌。

1.宫颈上皮内瘤变：（CIN）指子宫颈鳞状上皮部分被不同程度异型性的细胞所取代。子宫颈鳞状上皮和柱状上皮交界处是发病的高危部位，病变由基底层逐渐向表层发展。CINI为低级别上皮内瘤变，CINII和CINIII合称为高级别上皮内瘤变。CINI大部分可自然愈复可随访观察，CINII和CINIII属于癌前病变需手术治疗。