多种核苷(酸)类似物治疗失代偿期乙型肝炎肝硬化的病毒学应答

多种核苷(酸)类似物治疗失代偿期乙型肝炎肝硬化的病毒学应答

摘要 目的：观察多种核苷(酸)类似物治疗失代偿期乙肝肝硬化的病毒学应答。方法：失代偿期乙肝肝硬化患者90例，随机分为3组，分别口服恩替卡韦(ETV)、阿德福韦酯(ADV)、拉米夫定(LAM)治疗48周，检测不同时间点HBVDNA、HBV标志物、耐药情况。结果：4、8、12、24、48周ETV组HBVDNA水平均低于ADV和LAM组，差异有统计学意义(P＜0.05)。4、8、12、24、48周，ADV、LAM组HBVDNA水平差异无统计学意义(P＞0.05)。24、48周时，ETV组HBVDNA阴转率分别为93.3%、96.7%，高于ADV、LAM组，差异有统计学意义(P＜0.05)，ADV和LAM组两组差异均无统计学意义(P＞0.05)。48周时，3组YMDD变异率、HBeAg阴转率、HBeAg血清学转换率的差异均无统计学意义(P＞0.05)。结论：核苷(酸)类似物治疗失代偿期乙肝肝硬化，可有效抑制HBVDNA，安全性好。ETV强效抑制病毒，优于ADV、LAM，ADV、LAM抗病毒治疗48周，疗效相似。

关键词 肝炎病毒 乙型 肝硬化 核苷(酸)类似物 抗病毒治疗

拉米夫定(LAM)可抑制病毒，改善肝功能［1］，长期使用易耐药，阿德福韦酯(ADV)起效慢，对HBV野生株及耐药株均有抑制作用［2］，恩替卡韦(ETV)在失代偿期肝硬化报道不多，本研究对失代偿期乙肝肝硬化患者应用ETV、LAM、ADV进行头对头的比较，观察48周内病毒学应答、耐药发生及安全性。

资料与方法

2009年1月～2011年9月收治的乙型肝炎肝硬化失代偿期患者，诊断符合《慢性乙型肝炎防治指南》中的诊断标准［3］，均未接受抗病毒治疗，HBVDNA≥500IU/ml，除外原发性肝癌及其他原因(酒精性、免疫性、代谢性及其他病毒感染)引起的肝硬化。

治疗及检测方法：90例患者按随机数字表法随机分为3组，在签署知情同意书的基础上分别服用ETV 0.5mg/日(博路定)，ADV 10mg/日(名正)，LAM 100mg/日(贺普丁)，疗程48周，若出现病毒学反弹，则根据基因型耐药检测加用药物。检测方法：HBVDNA采用实时荧光定量PCR检测。HBVDNA阴转为＜500IU/ml；HBV标志物检测采用酶联免疫吸附试验；肝肾功能：采用全自动生化分析仪及配套试剂。

观察指标：基线及4、8、12、24、48周的HBVDNA水平、HBV标志物、肝肾功能、Child-Pugh评分。

统计学处理：用SPSS16.0软件进行分析，计量资料用(X±S)表示，率的比较采用X2检验，计数资料采用t检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

结 果

一般资料：90例患者中，男72例，女18例，年龄30～73岁，平均47.5±9.7岁，患者HBVDNA均为阳性。3组在性别、年龄、HBVDNA水平、Child-Pugh评分等方面均具有可比性(P＞0.05)。

HBVDNA水平变化：4、8、12、24、48周时，3组两两比较(LSD法)，ETV组的HBVDNA水平均低于ADV、LAM组(P=0.000，0.001；P=0.000，0.000；0.000，0.000；0.000，0.001；0.000，0.023)，而ADV、LAM组差异无统计学意义(P=0.124；0.278；0.552；0.636；0.103)。见表1。

HBVDNA阴转率、YMDD变异、HBeAg血清学转换情况：治疗24、48周时，ETV组的HBVDNA阴转率分别为93.3%、96.7%，均高于ADV组(60.0%、63.3%)和LAM组(66.7%、70.0%)，差异有统计学意义(P＜0.05)，ADV、LAM组间差异无统计学意义(P＞0.05)。48周时，ETV、ADV、LAM组的YMDD变异例数分别为0、0、2，HBeAg血清学转换例数分别为3/8、2/7、2/7，3组间差异均无统计学意义(P＞0.05)。

病毒变异：ETV组、ADV组无耐药发生，LAM治疗组2例耐药，1例基因耐药，1例表现为临床耐药。

安全性和耐受性：3组均显示耐受良好，未发生与药物相关的严重不良反应，安全性好。

讨 论

HBVDNA水平是肝硬化最重要的危险因素和预测因子［4］，国内外已达成共识，对失代偿期乙肝肝硬化患者，只要HBVDNA阳性，即应抗病毒治疗。失代偿期肝硬化禁用干扰素，抗病毒均用核苷(酸)类似物。LAM长期服用易病毒变异的问题，ADV常用于LAM耐药的患者，有潜在肾毒性，ETV具有强效抑制病毒，选择性抑制HBVDNA多聚酶的启动，进而抑制前基因组mRNA逆转录酶负链及正链的合成，具有高基因耐药屏障，长期服用耐药率极低。

本研究表明，ETV抗病毒效果显著，在第4、8、12、24、48周HBVDNA水平与LAM组、ADV组相比有大幅度下降，抑制HBVDNA效果均优于LAM、ADV。24周时，ETV组的大多数患者出现HBVDNA阴转，48周时仍有很高的HBVDNA阴转率，显著高于ADV和LAM组。

LAM和ADV比较，4、8周时，两者的HBVDNA水平相似，这可能与两组基线HBVDNA水平较低，两组HBVDNA均有下降，但两组下降幅度尚达不到有统计学意义。随后的12、24、48周，ADV、LAM的HBVDNA结果均显示两者抗病毒作用相似，这与杨清等的研究一致［5］。

本研究还显示，治疗48周，ETV、ADV组无病毒变异，LAM组有2例YMDD变异，加用ADV，但3组差异无统计学意义；HBeAg血清学转换率的差异均无

统计学意义，上述可能与本研究样本量及入组的HBeAg阳性患者较少有关，需加大样本量，延长观察时间进一步观察。48周内无明显不良反应，无严重肾功能损害，说明ETV、LAM、ADV安全性好。

总之，核苷(酸)类似物可有效抑制HBVDNA复制，安全性好，ETV强效、快速抑制HBVDNA至不可测水平，抗病毒作用优于ADV、LAM，而ADV、LAM治疗48周抑制HBVDNA作用相似。

参考文献

1 Hann HW,Fontana RJ,Wright T,et al.A United States compassionate use study of lamivudine treatment in nontransplantation candidates with decompensated hepatitis B virus-related cirrhosis［J］.Liver Transpl,2003,9:49-56.

2 Zoulim F,Parvaz P,Marcellin P,et al.Adefovir dipvoxil is effective for the treatment of cirrhotic patients with lamivudine failure［J］.Liver Int,2009,29:420-426.

3 中华医学会肝病学分会和感染病学分会.慢性乙型肝炎防治指南［J］.实用肝脏病学杂志,2006,9(1):8-18.

4 Iloeje UH,Yang HI,Su J,et al.Predicting cirrhosis risk based on the level of circulating hepatitis B viral load［J］.Gastroenterology,2006,130(3):678-686.

5 杨清,龚作炯,胡丹凤.阿德福韦酯和拉米夫定治疗乙型肝炎肝硬化失代偿期的临床观察［J］.中华肝脏病杂志,2007,15(11):821-824.