急性早幼粒细胞白血病的发病机制

维普资讯 http://www.cqvip.com 现代中西医结合杂志Ｍｏｄｅｒｎ　Ｊｏｕｒｎｄ　ｏｆ　Ｉｎｔｅｇｒａｔｅｄ　Ｔｒａｄｉｔｉｏｎａｌ　Ｃｈｉｎｅｓｅ　ａｎｄ　Ｗｅｓｔｅｒｎ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ　２００７　Ｏｃｔ，１６（２８）　急性早幼粒细胞白血病的发病机制　许现辉　（中国医学科学院血液病医院，天津３０００２０）　［关键词］　急性早幼粗细胞白血病；染色体；易位　［中图分类号］　Ｒ７３３．７１　［文献标识码］　Ａ　［文章编号］１００８—８８４９｛２００７）２８—４２４７—０３　急性早幼粒细胞白血病（ａｃｔｕｅ　ｐｒｏｍｙｅｌｏｃｙｔｉｃ　ｌｅｕｋｅｍｉａ，　活性增强。ＰＭＬ还可以激活转录因子ＧＡＴＡ一２ｌ　。目前已　ＡＰＬ）是临床上第一个应用诱导分化治疗取得显著疗效的人　类恶性肿瘤，是人类从分子水平上认识白血病的一个成功例　子。在ＡＰＬ中，染色体易位使得１７号染色体的ＲＡＲａ基因　上，即导致维甲酸受体与位于其他染色体上的配偶基因发生　融合，并表达相应的融合蛋白。ＡＰＬ融合蛋白的致ＡＰＬ作用　已经在转基因小鼠模型得到了验证＿１　Ｊ。融合蛋白在致ＡＰＬ　的发生过程中会引起某些因子的上调／＿Ｆ调＿２　Ｊ，目前已确定　ＲＡＲａ有５种不同的配偶基因，即ＰＭＬ（ｐｒｏｍｙｅｌｏｃｙｔｉｃ　ｌｅｕｋｅｍｉａ）、ＰＬＺＦ（ｐｒｏｍｙｅｌｏｙｔｉｅ　ｌｅｕｋｅｍｉａ　ｚｉｎｃ　ｆｉｎｇｅｒ）、ＮＰＭ（ｎｕ—　ｃｌｅｏｐｈｏｓｍｉｎ）、ＮｕＭＡ（ｎｕｃｌｅａｒ　ｍａｔｒｉｘ—ｍｏｔｏｔｉｃ　ａｐｐａｒａｔｕｓ）、　ＳＴＡＴＳｂ（ｓｉｇｎａｌ　ｔｒａｎｓｄｕｅｒｓ　ａｎｄ　ａｃｔｉｖａｔｏｒｓ　ｏｆ　ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ）基　因＿３　Ｊ。为了更好的认识ＡＰＬ的发病机制，现对其做一综述。　１　ＰＭＬ基因、ＲＡＲｎ的功能及ＰＭＬ—ＲＡＲｎ融合基因的致　病机制　１．１早幼粒细胞白血病基因的功能ＰＭＬ由９个外显子组　成，Ｎ端脯氨酸区域由外显子１编码；富含半胱氨酸的“环指　（ｒｉｎｇ　ｆｉｎｇｅｒ）”结构和２个Ｂ—ＢＯＸ结构（Ｂ１、Ｂ２盒）被外显子　２、３编码，是ＰＭＬ结构ＤＮＡ的重要结构域；亮氨酸拉链区被　外显子３编码，是形成蛋白二聚体所必需的；ＰＭＬ的Ｃ端富　含脯氨酸／丝氨酸残基，并含有大量潜在磷酸化位点，被７—９　外显子编码。在非ＡＰＬ细胞中，ＰＭＬ以不连续点状方式分　布在细胞核内，且与核基质相关的致密圆饼样结构结合称为　核体（Ｎｕｃｌｅａｒ　ｂｏｄｉｓｅ，ＮＢＳ）。ＰＭＬ的功能有三方面：①ＰＭＬ　的生长抑制活性。ＰＭＬ的生长抑制活性通过阻滞细胞周期　实现，表现为ＰＭＬ在ＤＮＡ合成期（ｓ期）细胞低表达，在　ＤＮＡ合成前期（Ｇ　期）细胞高表达。②转录调控活性。ＰＭＬ　的结构特点和它与某些已知的转录调控因子的同源性提示　ＰＭＬ可能参与基因表达的调控。一方面，ＰＭＬ与转录激活　因子ＢＰＣ相互作用及共同定位于ＰＭＬ　ＮＢ中。在转录活动　中，ＰＭＬ活化激活蛋白（ａｃｔｉｖａｔｏｒ　ｐｒｏｔｅｉｎ，ＡＰ一１）。ＡＰ一１是　一种核转录因子，典型的ＡＰ一１复合物由ｃ—ｊｕｎ和ｃ—ｌｏｓ　２　个亚单位组成，通过亮氨酸拉链与ＤＮＡ结合，识别的共有序　列为ＴＧＡ（Ｃ／Ｇ）ＴＣＡ。ＡＰ一１活性增加时，又能通过Ｃ一｛ｕｎ　启动子中的ＡＰ一１结合位点进一步诱导Ｃ—　ｕｎ的转录，形成　正反馈调控。ＰＭＬ激活ｐ５３［４　Ｊ。ｐ５３存在于胞浆时是无转　录活性的，ＰＭＬ通过它的同功型ＰＭＬ３的Ｃ端区域与ｐ５３的　核心区域连接，共同定位于ＰＭＬＮＢ，ｐ５３进入核体它的转录　报道的ＧＡＴＡ转录因子家族有６个成员，ＧＡＴＡ一２是造血　系统的重要转录因子之一，在鼠胚胎细胞（ＥＳ细胞）中，以染　色体定点断裂方法去除ＧＡＴＡ一２基因后，使整个造血系统　的发育障碍，提示ＧＡＴＡ一２在胚胎早期已开始调节造血系　统的发育，并在造血干／祖细胞的增殖、分化和成熟中起重要　的作用。故ＧＡＴＡ一２的正常表达在维持正常造血中十分重　要。另一方面，当ＰＭＬ与ＧＡＩＡ＿８叫Ｊ的ＤＮＡ连接域融合时　即形成ＧＡＬ４／ＰＭＬ蛋白，当ＰＭＬ与ＧＡＬ４的ＤＮＡ连接域结　合时，ＰＭＬ作为转录抑制因子通过把ＨＤＡＬｓ募集到靶启动　子来抑制ＧＡＬ４的调节转录。ＰＭＬ也抑制表皮生长因子　（ＥＧＦ）、受体启动子ＳＰ１调节转录本并通过ＴＡＸ和ＤａＸＸ来　抑制转录调节。③ＰＭＬ的凋亡诱导活性：ＰＭＬ对Ｆａｓ和ｃａｓ—　ｐａｓｅ依赖的凋亡途径是必要的，同时参与非ｃａｓｐａｓｅ依赖的凋　亡途径　ｌ　。　１．２　Ｒａｌａ基因的功能维甲酸受体ａ（ｒｅｔｉｎｏｉｃ　ａｃｉｄ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ　ａ，ＲＡＲａ）基因属于激素核受体家族，是一类可被配体诱导的　转录因子。ＲＡＲａ位于１７号染色体（１７ｑ２１）。从Ｎ一末端到　Ｃ一末端有Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ　６个结构域，分别有着不同的功　能。Ａ／Ｂ区为反式转录激活区，含有不依赖配体的转录活性　区域（ＡＦ１）。Ｃ区是ＤＮＡ结合区包含２个锌指结构，介导特　异的激素反应成分的识别。Ｄ区为铰链区，是和转录共抑制　复合物（ＣＯ—ｒ￣ｒｅｓｍｒ，ＣＯＲ）作用的结构域，Ｅ区为二聚体化　区域，配体结合区（ＬＢＤ），含配体依赖性诱导激活区（ＡＦ２）。　ＡＦ１和ＡＦ２都能与转录共激活复合物（ｃｏ—ａｃｔｉｖａｔｏｒ，Ｃ０Ａ）发　生作用，彼此问能发挥协同作用。维甲酸受体有两个家族维　甲酸受体（ＲＡＲｓ）和类维甲酸受体（ＲＸＲｓ）。ＲＡＲｓ和ＲＸＲｓ　只有在形成异二聚体后才能有效地结合到维甲酸反应元件　（ＲＡ　ｒｅｓｐｏｎｓｅ　ｅｌｅｍａｎｔ：ＲＡＲＥｓ）从而发挥其转录调节作用。　ＲＡＲａ功能：在配体缺失时，ＲＡＲａ的Ｄ区与转录共抑制复合　物ＣＯＲ（其成分包括转录因子ＮＣＯＲ／ＳＭＲＴ—ＳＩＮ３一　ＨＤＡＣ）结合，使核小体组蛋白去乙酰化，紧密包裹ＤＮＡ，转录　受到抑制。相反，当配体存在时，通过配体与Ｅ区结合使空　问构象发生变化，与ＣＯＲ复合物解离，再与ＣＯＡ结合，使核　小体组蛋白乙酰化，ＤＮＡ从染色质中解离出来，基因从而得　到转录。　１．３　ＰＭＬ／ＲＡＲａ融合基因的致病机制ＰＭＬ／ＲＡＲａ融合　基因是由于１５号染色体的ＰＭＬ基因与位于１７号染色体上　的ＲＡＲａ基因发生易位而形成。该融合蛋白具有不同于正常　维普资讯 http://www.cqvip.com ・４２４８・　现代中西医结合杂志Ｍｏｄｅｒｎ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｉｎｔｅｇｒａｔｅｄ　Ｔｒａｄｉｔｉｏｎａｌ　Ｃｈｉｎｅｓｅ　ａｎｄ　Ｗｅｓｔｅｒｎ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ　２００７　Ｏｃｔ，１６（２８）　ＲＡＲａ等位基因编码的野生型维甲酸受体的功能，可阻断粒　细胞的分化成熟，导致ＡＰＬ发生儿　，是治疗ＡＰＬ的靶向基　构域结合，形成复合物，这个复合物再募集组蛋白去乙酰化酶　（ｈｉｓｔｏｎｅ　ｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅ，ＨＤＡＣ）与启动子结合。复合物的ＢＴＢ／　ＰＯＺ依赖信息可以导致染色质重组同时使调节转录的染色　体结构易位。这个结果导致ＰＬＺＦ诱导抑制支配哺乳动物发育　的基因及抑制粒细胞分化。　因ｌｌ　。研究认为，１７号染色体的断裂点主要是位于，／ＲＡＲ（Ｉ　基因的第２内含子，而１５号染色体的断裂点则可能在ＰＭＬ　基因的３个可能区域，即第６内含子，第３内含子和第６外显　子。因断裂点的不同所形成的ＰＭＬ／ＲＡＲａ融合基因相应的　可分为长型（Ｌ）、短型（Ｓ）和变异型（Ｖ）。因此，Ｌ型是ＰＭＬ　２．２　ＰＬＺＦ／ＲＡＲ￣融合基因的致病机制在ｔ（１１；１７）（ｑ２３；　末端　ｑ２１）易位的早幼粒细胞白血病的患者中，ＰＬＺＦ的Ｎ基因的第６外显子与ＲＡＲａ基因第３外显子融合而成，Ｓ型　则为ＰＭＬ基因的第３外显子与ＲＡＲａ基因第３外显子融合　４５５氨基酸与维甲酸受体结合，形成ＰＬＺＦ／ＲＡＲ￣融合基因。　ＰＬＺＦ／ＲＡＲ￣的ＢＴＢ／ＰＯＺ结构域把辅助抑制因子和ＨＤＡＣ　而成，ｖ型是ＰＭＬ基因的第６外显子的可变区与ｉＡｉ（１基因　第３外显子融合的产物。ＰＭＬ，／ＲＡＲ（Ｉ融合基因包含ＰＭＬ基　因外显子Ｐ１，Ｐ２和Ｐ３编码的３个主要功能域（脯氨酸富含　区、半胱氨酸富含区及亮氨酸拉链区），含有　ａ基因的Ｂ—Ｆ　区（即含ＤＮＡ结合区和配体结合域），这样ＰＭＬ／ＲＡＲｕ保留　了ＰＭＬ和ＲＡＲｑ的部分功能。分析ＰＭＬ／ＲＡＲｕ的致病机制　为：①ＰＭＬ　ＡＲａ与野生型ＲＡＲａ具有相同的活性位点，与　ＲＸＲ结合形成二聚体，然后与结合ＲＡＲＥｓ竞争抑制野生型　ｉＡｉ（１功能。②高水平的ＰＭＬ／ＲＡＲｕ融合基因可“扣押”　ＰＭＬ，从而改变ＰＭＬ的正常核定位，使其丧失抑制细胞生长　和诱导凋亡的功能。染色体易位形成机制并不清楚，分析为　造血细胞正常分裂过程中ＤＮＡ修复重新组合染色体所致，　亦不排除外在因素（如理化因素）干扰引发的可能。总之，　ＰＭＬ／ＲＡＲｕ的活性机制是极其复杂的。郝红缨等¨３Ｊ研究　ＰＭＬ／ＲＡＲｕ及ｔａｔ（１融合蛋白在三硫化二砷（ＡＳ２Ｓ３）诱导的　人早幼粒细胞白血病细胞系Ｎ　细胞凋亡中的作用，结果表　明，三硫化二砷在０．５～２￣ｍｏｌ／Ｌ之间能诱导ＮＢ４细胞凋亡，　在此过程中ＰＭＬ／ＲＡＲｕ融合基因无明显变化，但ＰＭＬ／　ＲＡＲｑ融合蛋白和野生型Ｒ　ｑ蛋白明显减少。ＰＭＬ　ＡＲｑ　与ＡＰＬ的发生密切相关，在小鼠粒系祖细胞中若存在较完整　的ＰＭＬ／ＲＡＲｕ基因则可导致ＡＰＬ的发生。利用ＰＭＬ　ＡＲｑ　基因转导小鼠形成小鼠ＡＰＬ，同时还伴有其他相关基因的改　变，各种因素与ＰＭＬ／ＲＡＲｕ共同作用导致ＡＰＬ的发生＿ｌ　。　有研究认为：ＰＭＬ／ＲＡＲａ融合蛋白可导致“白血病前期”阶　段［　］。Ａｌｃａｌａｙ等［　Ｊ的研究结果也表明ＰＭＬ／ＲＡＲｕ融合蛋　白可诱发某些维持造血干细胞表型和抑制ＤＮＡ修复的基因　开放，使ＤＮＡ损伤累积，并活化某些增强干细胞自我更新的　信号途径，从而大大增加了白血病发生的危险性。　２　ＰＬＺＦ的功能及ＰＬＺＦ／ＲＡＲａ的致病机制　２．１　ＰＬＺＦ基因的功能ＰＬＺＦ（早幼粒细胞白血病锌指基　因）是蛋白的一个大家族，Ｎ端为ＢＴＢ域（Ｂｒｏａｄ　ｃｏｍｐｌｅｘ，　ｔｒａｍｔｒａｃｋ，Ｂｒｉｃ　ａ　Ｂｒａｃ）或ＰＯＺ（ｐｏｘ　ｖｉｒｕｓ　ａｎｄ　Ｚｉｎｃ　ｆｉｎｇｅｒ）结构，　而ｃ末端有９个锌指结构的转录抑制因子ｌ１７１。ＰＯＺ结构已　经推测可能是一个ａ螺旋和口片层结构，在功能上介导蛋白　质问的二聚体化，并通过和组蛋白去乙酰化酶复合物作用发　挥转录抑制活性，对ＤＮＡ结合有抑制作用。在ＰＬＺＦ蛋白　中，ＰＬＺＦ可通过ＰＯＺ结构域形成同二聚体。ＰＬＺＦ的功能：　正常情况下ＰＬＺＦ被辅助抑制分子募集与它们ＢＴＢ／ＰＯＺ结　（Ｓ）募集到Ｒ　ａ靶基因，抑制粒细胞生长分化所需要的关链　因子的表达干扰了ＲＡＲａ／ＲＸＲ信号传导。陈丽娟等儿副从生　物整体水平上研究ＰＬＺＦ　ＲＡＲｑ　ＡＲｑ　ＰＬＺＦ双融合基因的　表达在急性早幼粒细胞白血病（ＡＰＬ）发病中的作用及发病机　制，通过交配建立ＰＬＺＦ　Ｒ　ｑ　ＡＲｑ　ＰＬＺＦ双阳性转基因小　鼠（ＴＭ）模型，结果表明ＰＬＺＦ　ＲＡＲｑ／ＲＡＲｑ　ＰＬＺＦＴＭ小鼠发　病存在异质性。　３　ＮＰＭ基因的功能和ＮＰＭ—ＲＡＲａ融合基因的致病机制　３．１　ＮＰＭ基因的功能ＮＰＭ基因位于５号染色体上，含１２　个外显子。结构特征为：①２个天冬氨酸和谷氨酸富集区，为　ＤＮＡ连接区。②一个２分裂的核定位序列（ｎｕｃｌｅａｒ　ｌｏｃａｔｉｏｎ　ｓｉｇｎａｌ，ＮＬＳ）。③１个金属连接点。④１个ＡＴＰ连接点。⑤细　胞周期调控（ｃｄｃ２）激酶、酪氨酸激酶Ⅱ的磷酸化位点及含　ＮＬＳ蛋白的连接位点。ＮＰＭ的Ｎ端为二聚体形成区。ＮＰＭ　的功能：①ＮＰＭ与核糖核蛋白的合成有关。②ＮＰＭ在细胞　的生长调控中也起到一定作用。③ＮＰＭ连接与细胞生长有　关的转录因子ＹＹ１，使ＹＹ１从一个转录抑制因子转变成激活　因子。ＮＰＭ的表达高峰在Ｓ或Ｇ２期，在Ｇ０期最低。中心粒　的复制是由ｃｄｋ２／ｃｙｃｌｉｎＥ磷酸化激活的，而ＮＰＭ是ｃｄｋ２／ｃｙ—　ｃｌｉｎＥ主要的底物。当与中心粒相连时，中心粒被分离；磷酸　化后与的中心粒解离，中心粒被复制。ＮＰＭ的在中心粒中的　这种功能与它的伴侣活性相关，用来保持蛋白的正确构造，并　可以调节中心粒的复制。中心粒的复制是由ｃｄｋ２／ｃｙｃｌｉｎＥ磷　酸化激活的，而ＮＰＭ是ｃｄｋ２／ｃｙｃｌｉｎＥ主要的底物。当与中心　粒相连时，中心粒被分离；磷酸化后与的中心粒解离，中心粒　被复制。ＮＰＭ的在中心粒中的这种功能与它的伴侣活性相　关，用来保持蛋白的正确构造，并可以调节中心粒的复制。　３．２　ＮＰＭ　ｉＡｉ（１融合基因的致病机制　由于ｔ（５；１７）　（ｑ３５；ｑ２１）易位产生了ＮＰＭ　ｉＡｉ（１融合基因，这个融合基因　保留了ＮＰＭ的Ｎ端结构即：保留了ＤＮＡ连接区及二聚体形　成区。同样ＲＡＲｑ保留了Ｅ—Ｆ区，即：ＤＮＡ连接区、配体结　合区及二聚体形成区。故ＮＰＭ—ＲＡＲａ可形成同二聚体或　与ＲＸＲ结合形成异二聚体，然后与结合ＲＡＲＥｓ竞争抑制野　生型ＲＡＲ（Ｉ功能。　４　ＮｕＭＡ基因的功能和ＮｕＭＡ—ＲＡＲｌｌ融合基因的致病机制　４．１　ＮｕＭＡ基因的功能　ＮｕＭＡ基因被定位在１ｌｑ１３染色　体上，其大量存在于有丝分裂结束及有丝分裂后的子代细胞　中核重新组装时期。用ｃｏｉｌｅｄ—ｃｏｉｌ区域把ＮｕＭＡ分裂成球　维普资讯 http://www.cqvip.com 现代中西医结合杂志Ｍｏｄｅｒｎ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｉｎｔｅｇｒａｔｅｄ　Ｔｒａｄｉｔｉｏｎａｌ　Ｃｈｉｎｅｓｅ　ａｎｄ　Ｗｅｓｔｅｒｎ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ　２００７　Ｏｃｔ，１６（２８）　状区域，Ｃ一端含有一些基本序列：ｃｄｃ和其他激酶的磷酸化　位点、提供ＮＳＬ和有丝分裂纺锤丝定位的序列。ＮｕＭＡ的功　能：在细胞中ＮｕＭＡ起到了锚定纺锤丝的极的作用。ＮｕＭＡ　・４２４９・　［４］Ｆｏｇａｌ　Ｖ，Ｇｏｓｔｉｓｓａ　Ｍ，Ｓａｎｄｙ　Ｐ，ｅｔ　ａ１．Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｐ５３　ａｃｔｉｖｉｔｙ　ｉｎ　ｎｕｃｌｅａｒ　ｂｏｄｉｅｓ　ｂｙ　ａ　ｓｐｅｃｉｆｉｃ　ＰＭＬ　ｉｓｏｆｏｒｍ［Ｊ］．ＥＭＢＯ　Ｊ，２０００，１９：　６１８５—６１９５　在有丝分裂初期被ｃｄｃ／ｃｙｃｌｉｎＢ调节激酶磷酸化后，与纺垂丝　微管相连。在有丝分裂后期使染色体断裂并去磷酸化。　［５］Ｇｕｏ　Ａ，Ｓａｌｏｍｏｎｉ　Ｐ，Ｌｕｏ　Ｊ，ｅｔ　ａｌ　Ｔｈｅ　ｆｕｎｃｔｉｏｎ　ｏｆ　ＰＭＬ　ｉｎ　ｐ５３　ｄｅ—　ｐｅｎｄｅｎｔ　ａｐｏｐｔｏｓｉｓ［Ｊ］．Ｎａｔ　Ｃｅｌｌ　Ｂｉｏｌ，２０００，２：７３０　７３６　［６］Ｐｅａｒｓｏｎ　Ｍ，Ｃａｒｂｏｎｅ　Ｒ，Ｓｅｂａｓｔｉａｎｉ　Ｃ，ｅｔ　ａ１．ＰＭＬ　ｒｅｇｕｌａｔｅｓ　ｐ５３　ａｃｅｔｙｌａｔｉｏｎ　ａｎｄ　ｐｒｅｍａｔｕｒｅ　ｓｅｎｅｓｃｅｎｃｅ　ｉｎｄｕｃｅｄ　ｂｙ　ｏｎｃｏｇｅｎｉｃ　Ｒａｓ［Ｊ］．　Ｎａｔｕｒｅ，２０００，４０６：２０７—２１０　４．２　ＮｕＭＡ—ＲＡＲａ融合基因的致病机制　由于ｔ（１１；１７）　（ｑ１３；ｑ２１）易位产生了ＮｕＭＡ—ＲＡＲａ融合基因，这个融合基　因保留了ＮｕＭＡ　Ｎ端的球形区域及ｃｏｉｌｅｄ—ｃｏｉｌ区结构而　ＲＡＲａ保留了Ｅ—Ｆ区。由于ＮＰＭＣ端的丢失，完全破坏了　［７］Ｔｓｕｚｕｋｉ　Ｓ，Ｔｏｗａｔａｒｉ　Ｍ，Ｓａｉｔｏ　Ｈ，ｅｔ　ａ１．Ｐｏｔｅｎｔｉａｔｉｏｎ　ｏｆ　ＧＡＴＡ一２　细胞进入有丝分裂。像ＡＰＬ的其它融合蛋白ＰＭＬ—ＲＡＲｉ１、　ＰＬＺＦ—ＲＡＲａ和ＮＰＭ—ＲＡＲａ一样，ＮｕＭＡ—ＲＡＲａ可形成　同二聚体或与ＲＸＲ结合形成异二聚体，竞争抑制野生型　ＲＡＲａ功能。　５　ＳＴＡＴＳｂ基因的功能及ＳＴＡＴＳｂ—ＲＡＲｅｒ融合基因的致病　机制　５．１　ＳＴＡＴ５ｂ基因的功能ＳＴＡＴ５ｂ是信号转导和转录激活　因子（ｓｉｇｎａｌ　ｔｒａｎｓｄｕｅｒｓ　ａｎｄ　ａｃｔｉｖａｔｏｒｓ　ｏｆ　ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ，ＳＴＡＴＳ）　胞浆蛋白家族中的一员。它的重要结构域为：①Ｎ端为　ｃｏｉｌｅｄ－ｃｏｉｌ区，该区是二聚体化和结合ＤＮＡ所必需。②ＳＨ３　区，表现出此家族的高度保守性，可特异的识别和结合一些脯　氨酸富集区。③ＳＨ２区，功能是特异的结合磷酸化酪氨酸。　ＳＨ２与磷酸化的酪氨酸结合后产生的生化效应主要有：使酶　定位到核膜上，以靠近它的底物；促使底物靠近它的催化酶并　定位；直接调节酶的生物活性。④羧基末端转录活化区，约　４Ｏ个氨基酸残基。ＳＴＡＴＳ的功能：当细胞受某些细胞外多　肽刺激时，ＳＴＡＴＳ被激活，形成同二聚体或异二聚体，由胞浆　移位于胞核，与ＤＮＡ结合，调节基因表达。　５．２　ＳＴＡＴ５ｂ—ＲＡＲａ融合基因的致病机制　ＳＴＡＴ５ｂ—　ＲＡＲａ是最新的融合基因，和ＲＡＲａ一样ＳＴＡＴ５ｂ定位在　１７ｑ２１，１—２１，２距离ＲＡＲａ为３Ｍｂ，由于１７号染色体的缺　失，导致ＳＴＡＴ５ｂ—ＲＡＲｃ￣的融合。和ＡＰ的其他型一样　ＲＡＲｃ￣保留了Ｅ—Ｆ区，故可竞争性结合ＲＸＲ，干扰ＲＡＲａ信　号的转导。同时ＳＴＡＴ５ｂ—ＲＡＲａ保留了ＳＴＡＴ５ｂ　Ｎ端的　ｃｏｉｌｅｄ—ｃｏｉｌ区，及ＳＨ２区。故ＳＴＡＴ５ｂ—ＲＡＲ０ｔ可与ＳＴＡＴ５ｂ　形成二聚体，且因保留ＳＨ２区，能竞争野生型的ＳＴＡＴ５ｂ与　酪氨酸激酶受体的结合，干扰ＳＴＡＴ信号的转导。　［　参考　文　献　】　［１］Ｒｅｇｏ　ＥＭ，Ｐａｎｄｏｌｆｉ　ＰＰ，Ａｎａｌｙｓｉｓ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　ｇｅｎｅｔｉｃｓ　ｏｆ　ａｃｕｔｅ　ｐｒｏｍｙｅｌｏｃｙｔｉｃ　ｌｅｕｋｅｍｉａ　ｉｎ　ｉｎｏｕｓｅ　ｍｏｄｅｌｓ［Ｊ］．Ｓｅｍｉｎ　Ｈｅｍａｔｏｌ，　２００１．３８：５４～７０　［２］Ｐａｒｋ　ＤＪ，Ｖｕｏｎｇ　ＰＴ，ｄｅＶｏｓ　Ｓ，ｅｔ　ａ１．Ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ　ａｎａｌｙｓｉｓ　ｏｆ　ｇｅｎｅｓ　ｒｅｇｕｌａｔｅｄ　ｂｙ　ＰＭＬ／ＲＡＲａ　ａｎｄ　ＰＬＺＦ／ＲＡＲａ　ｉｎ　ｒｅｓｐｏｎｓｅ　ｔｏ　ｒｅｔｉｎｏｉｃ　ａｃｉｄ　ｕｓｉｎｇ　ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ　ａｒｒａｙｓ［Ｊ］．Ｂｌｏｏｄ，２００３，１０２：３７２７—　３７３６　［３］Ｌｉｎ　ＲＪ，Ｓｔｅｍｓｄｏｒｆ　Ｔ，Ｔｉｎｉ　Ｍ，ｅｔ　ａ１．Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌ　ｒｑｇｕｌａｄ０ｎ　ｉｎ　ａ—　ｃｕｔｅ　ｐｍｍｙｄｏｃｙｔｉｃ　ｌｅｕｋａｅｒｎｉａ［Ｊ］．Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２００１，２０：７２０４—７２１５　ａｃｔｉｖｉｔｙ　ｔｈｒｏｕｇｈ　ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ　ｗｉｔｈ　ｔｈｅ　ｐｒｏｍｙｅｌｏｃｙｔｉｃ　ｌｅｕｋｅｍｉａ　ｐｒｏ—　ｔｅｉｎ（ＰＭＬ）ａｎｄ　ｔｈｅ　ｔ（１５；１７）一ｇｅｎｅｒａｔｅｄ　ＰＭＬ—ｒｅｔｉｎｏｉｃ　ａｃｉｄ　ｒｅ—　ｃｅｐｔｏｒ　ａｌｐｈａ　ｏｎｃｏｐｒｏｔｅｉｎ［Ｊ］．Ｍｏｌ　Ｃｅｌｌ　Ｂｉｏｌ，２０００，２０：６２７６—６２８６　［８］Ｌｉ　Ｈ，Ｌｅｏ　Ｃ，Ｚｈｕ　Ｊ，ｅｔ　ａ１．Ｓｅｑｕｅｓｔｒａｔｉｏｎ　ａｎｄ　ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ　ｏｆ　Ｄａｘｘ—ｍｅ—　ｄｉａｔｅｄ　ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌ　ｒｅｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｂｙ　ＰＭＬ［Ｊ］．Ｍｏｌ　Ｃｅｌｌ　Ｂｉｏｌ，２０００，　２０：１７８４—１７９６　［９］Ｔｏｒｉｉ　Ｓ，Ｅｇａｎ　ＤＡ，Ｅｖａｎｓ　ＲＡ，ｅｔ　ａ１．Ｈｕｍａｎ　Ｄａｘｘ　ｒｅｇｕｌａｔｓｅ　Ｆａｓ　ｉｎｄｕｃｅｄ　ａｐｏｐｔｏｓｉｓ　ｆｒｏｍ　ｎｕｃｌｅａｒ　ＰＭＬ　ｏｎｃｏｇｅｎｉｃ　ｄｏｍａｉｎｓ（ＰＯＤｓ）　［Ｊ］．ＥＭＢＯ　Ｊ，１９９９，１８：６０３７—６０４９　［１０］Ｓｏ　ＣＷ，Ｄｏｎｇ　Ｓ，Ｓｏ　ＣＫ，ｅｔ　ａ１．Ｔｈｅ　ｉｍｐａｃｔ　ｏｆ　ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ　ｂｉｎｄｉｎｇ　ｏｆ　ｗｉｌｄ　ｔｙｐｅ　ＲＡＲａｌｐｈａ，ＰＭＬ，ＰＬＺＦ　ａｎｄ　ＮＰＭ　ＲＡＲａｌｐｈａ　ｆｕｓｉｏｎ　ｐｒｏｔｅｉｎｓ　ｔｏｗａｒｄｓ　ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌ　ｃｏ－ａｃｔｉｖａｔｏｒ，ＲＩＰ一１４０，ｏｎ　ｒｅｔｉｎｏｉｃ　ａｃｉｄ　ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ　ｉｎ　ａｃｕｔｅ　ｐｒｏｍｙｅｌｏｃｙｔｉｃ　ｌｅｕｋｅｍｉａ［Ｊ］．Ｌｅｕｋｅｍｉａ，　２０００，１４：７７—８３　［１１］Ｋａｓｍｅｒ　Ｐ，Ｌａｗｒｅｎｃｅ　Ｉ－ＩＪ，Ｗａｌｔｚｉｎｇｅｒ　Ｃ，ｅｔ　ａ１．Ｐｏｓｉｔｉｖｅ　ａｎｄ　ｎｅｇａｔｉｖｅ　ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｇｒａｎｕｌｏｐｏｉｓｅｉｓ　ｂｙ　ｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓ　ＲＡＲａ［Ｊ］．Ｂｌｏｏｄ，２００１，　９７：１３１４—１３２０　［１２］Ｄｕｐｒｅｚ　Ｅ．Ａ　ｎｅｗ　ｒｏｌｅ　ｆｏｒ　Ｃ／ＥＢＰｂｅｔａ　ｉｎ　ａｃｕｔｅ　ｐｍｍｙｅｌｏｃｙｔｉｃ　ｌｅｕｋｅｍｉａ［Ｊ］．ＣｅｌｌＣｙｃｌｅ，２００４，３：３８９—３９０　［１３］郝红缨，滕智平，陆道培．ＰＭＬ　ＲＡＲａ及ＲＡＲａ融合蛋白在三硫　化二砷诱导的ＮＢ４细胞凋亡中的作用研究［Ｊ］．中国实验血液　学杂志，２００２，１０（２）：１０８—１１１　［１４］Ｌｅ　Ｂｅａｕ　ＭＭ，Ｂｉｔｔｓ　Ｓ，Ｄａｖｉｓ　ＥＭ，ｅｔ　ａ１．Ｒｅｃｕｒｒｉｎｇ　ｃｈｒｏｍｏｓｏｍａｌ　ａｂ—　ｎｏｒｍａｌｉｔｉｅｓ　ｉｎ　ｌｅｕｋｅｍｉａ　ｉｎ　ＰＭＬ—ＲＡＲＡ　ｔｒａｎｓｇｅｎｉｃ　ｍｉｃｅ　ｐａｒａｌｌｅｌ　ｈｕｍａｎ　ａｃｕｔｅ　ｐｒｏｍｙｅｌｏｃｙｔｉｃ　ｌｅｕｋｅｍｉａ［Ｊ］．Ｂｌｏｏｄ，２００２，９９：２９８５　［１５］Ｍｉｎｕｃｃｉ　Ｓ，Ｍｏｎｅｓｔｉｒｏｌｉ　Ｓ，Ｇｉａｖａｒａ　Ｓ，ｅｔ　ａ１．ＰＭＬ—ＲＡＲ　ｉｎｄｕｃｅｓ　ｐｒｏｍｙｅｌｏｃｙｔｉｃ　ｌｅｕｋｅｍｉａ　ｗｉｔｈ　ｈｉｇｈ　ｅｆｆｉｃｉｅｎｃｙ　ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ　ｒｅｔｒｏｖｉｒａｌ　ｇｅｎｅ　ｔｒａｎｓｆｅｒ　ｉｎｔｏ　ｐｕｒｉｆｉｅｄ　ｍｎｒｉｎｅ　ｈｅｍａｔｏｐｏｉｅｔｉｃ　ｐｒｏｇｅｎｉｔｏｒｓ［Ｊ］．　Ｂｌｏｄ，２００２，１００：２９８９　［１６］Ａｌｃａｌａｙ　Ｍ，Ｍｅａｎｉ　Ｎ，Ｇｅｌｍｅｔｔｉ　Ｖ，ｅｔ　ａ１．Ａｃｕｔｅ　ｍｙｅｌｏｉｄ　ｌｅｕｋｅｍｉａ　ｆｕ—　ｓｉｏｎ　ｐｒｏｔｅｉｎｓ　ｄｅｒｅｇｕｌａｔｅ　ｇｅｎｅｓ　ｉｎｖｏｌｖｅｄ　ｉｎ　ｓｔｅｍ　ｃｅｌｌ　ｍａｉｎｔｅｎａｎｃｅ　ａｎｄ　ＤＮＡ　ｒｅｐａｉｒ［Ｊ］．Ｊ　Ｃｌｉｎ　Ｉｎｖｅｓｔ，２００３，１１２：１７５１　［１７］Ｌｉ　ＪＹ，Ｅｎｇｌｉｓｈ　ＭＡ，Ｂａｌｌ　ＨＪ，ｅｔ　ａ１．Ｓｅｑｕｅｎｃｅ－ｓｐｅｃｉｆｉｃ　ＤＮＡ　ｂｉｎｄｉｇｎ　ａｎｄ　ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌ　ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ　ｂｙ　ｔｈｅ　ｐｒｏｍｙｅｌｏｃｙｔｉｃ　ｌｅｕｋｅｍｉａ　ｚｉｎｃ　ｆｉｎｇｅｒ　ｐｒｏｔｅｉｎ［Ｊ］．Ｊ　Ｂｉｏｌ　Ｃｈｅｍ，１９９７，２７２：２２４４７—２２４５５　［１８］陈丽娟，董颖，陈思宇　ＰＬＺＦ　ＰＭＬ／ＲＡＲａ　ＰＬＺＦ双阳性转基因　小鼠发生白血病模型研究［Ｊ］．中国实验血液学杂志，２００５，１３　（１２）：９２４—９３１　［收稿日期］２００６—１１—２５