中药新药研究现状及展望

12级药物制剂 杨春军 112508030

摘要： 新药研究开发是指新药从实验室研究到上市、扩大临床应用的整个过程。国外研制的新药主要集中在抗感染药物、心血管药物、血液系统药物、中枢神经系统药物、抗肿瘤及其辅助用药、生物技术药物和内分泌/代谢药物等。国内上市的新药大多是进口或合资企业的产品,自己生产的医药产品以老药为主,不多的新药也大多是仿制的,中药产业的企业规模小、产品科技含量低,在新药研究开发方面仍然存在经费投人严重不足、产业化条件差以及创新能力差等问题。国内的制药行业应通过战略重组,实现规模经营,在未来激烈的国际竞争中,增强技术开发实力和市场控制能力。 关键词： 新药；研究开发；进展

随着科学技术的发展与人类保健事业需求的增长,药品成为一类不断“推陈出新”的特殊商品。20世纪90年代以来,世界每年首次上市的新原料药约40个。研究开发新药兼具高投入、高风险、高效益与长周期等特点,已成为世界各国经济与科技竞争的热点,也是促进医药企业不断发展的动力卜2」。我国的新药研究与开发经过几十年的发展,已取得了很大成就,尤其是1985年实施《药品管理法》后,我国新药研究与开发开始走上法制化、规范化和科学化的轨道。但应该看到,我国新药研究与开发的总体水平与先进国家相比还有很大的差距,形势异常严峻。本文主要介绍国内外新药的研究与开发现状以及存在的问题。 1．国外新药研究开发和应用的现状

近5年来世界首次报道的上市的新活性物质和新化学实体药共225个,其中较多的是抗感染药物、心血管药物、血液系统药物、中枢神经系统药物、抗肿瘤及其辅助用药、生物技术药物和内分泌/代谢药物等[3-5]。

1.1 杭感染药物 近年来,抗感染药物数量平均年增长率为8%,世界抗感染药物市场销售约占全球治疗性药物市场额的1。%,居第1位,抗病毒药居第2位,第3位为抗真菌药。艾滋病在全球的蔓延加快了对抗病毒药物的研究开发,除原有的核普类如阿昔洛韦、无环鸟普、泛昔洛韦、叠氮胸普、齐多夫定、扎西他宾和磷甲酸钠以外,近5年上市的新药有23个,主要有核普类逆转录酶抑制剂司他夫定、拉米夫定、奈维拉平、地拉夫定等,新型多肤类蛋白酶抑制剂有沙喳那韦、利托那韦、布地那韦、奈非那韦、巴米韦和安泼那韦等,这些药物抗病毒活性更强、选择性更高,在艾滋病治疗中占有重要地位,对病毒性肝炎也有较好疗效。抗真菌感染药近年增长速度较快(每年2。%),主要代表药物有氟康哇、伊曲康哇和特比茶芬,用于治疗艾滋病、肿瘤和菌群失调引起的深部真菌感染以及甲癣病等,具有较好疗效。 1.2 心血管系统药物 心脑血管系统疾病为人类的头号杀手,因此世界各国都非常重视对心血管疾病的药物研究。1996年心血管系统药物的世界销售额达214.46亿美元,占所有药物总销售额的28.3%。2001年,全球他汀类药物的市场销售额高达191亿美元,这些药物可有效抑制胆固醇合成和降低血脂,不良反应小,明显降低动脉粥样硬化和冠心病的发病率,其中辛伐他汀销售额和阿托伐他汀销售额分别为67亿和64亿美元。

1.3 中枢神经系统药物 近年来,作用于中枢神经系统的药物研究方面获得重大发展。抗抑郁药和治疗帕金森病药物等目前统称为精神药物,2002年市场总值约400亿美元。 1.4 杭肿瘤及辅助用药 癌症严重威胁人类的生命。1997年WHO报告,1996年全球因癌症死亡的约有630万人,约占总死亡人数的12%,其中60%的患者死于肺癌、胃癌、乳腺癌、结肠直肠癌、肝癌等。到1999年年底,全球58亿人口中,癌症患者已逾400。万人。目前,抗肿瘤药物约占全球药品市场总销售额的4.5%。国际上公认疗效较好的药物有50余种,WHO公布常用的为49种。2002年4月和7月日本研制开发了用于非小细胞肺癌和小细胞肺癌治疗的

氨柔比星和Gefiitnib。氨柔比星是一种嵌入型拓扑异构酶亚抑制剂,通过抑制拓扑异构酶亚的活性导致DNA断裂,从而抑制肿瘤细胞增殖。Geifitinb是一种表皮生长因子受体抑制剂,能有效地抑制癌细胞增殖,被称为“分子靶向治疗药’心〕。美国研制的端粒酶抑制剂GRN163对小鼠骨髓瘤和琳巴瘤有很好的疗效田。

1.5 内分泌系统用药 抗糖尿病药物是内分泌药物市场中最大的领域。糖尿病的发病率在全世界呈上升趋势,英国有140万人受糖尿病的影响,美国该病患者达1590万人,几乎占总人口的6%,中国现有糖尿病患者400。万,其中9。%以上为非胰岛素依赖型(2型)糖尿病。现全球约有1亿5千万人催患此病,有专家指出,21世纪是糖尿病世纪,特别是2型糖尿病将成为中国、印度等亚太国家的流行病。1995年在研的糖尿病治疗药物不到40种,2000年增加到80余种,到2001年7月达到n3种。治疗2型糖尿病的新药有格列美脉、二甲双肌、a一葡萄糖普酶抑制剂伏格列波糖和米格列醇、人胰岛素类似物、瑞格列奈,以及用于治疗糖尿病引发的脚溃疡的贝卡普勒明,即将上市的还有胰岛素调节素、胰高血糖素样肤一1激动剂、罗格列酮、毗格列酮等。

1.6 骨质疏松症治疗用药 骨质疏松症在老年人和绝经后妇女中发病率高,是危害老年人健康主要疾病之一,仅德国每年就有15万患者发生股骨颈骨折,其救治和康复费用达100亿马克。近年来上市新药增多,主要药物有雌激素类、降钙素、双磷酸盐、促骨形成的氟化物和骨钙化药活性维生素阿法D。和骨化三醇等。雌激素受体调节剂雷洛昔芬和屈洛昔芬可以取代雌激素替代疗法,提高骨密度,降低胆固醇并降低乳腺癌发病率,因而受到重视。 1.7 消化系统药物 消化系统用药的销售额占世界药品总销售额的14%,居第3位。该类药物中HZ受体拮抗剂占53%,随着质子泵抑制剂市场的开发,H:受体拮抗剂所占的份额有所下降。2000年全球消化性溃疡用药销售额达141.8亿美元,约占消化病用药总销售额86%;2001年全球溃疡用药销售额达195亿美元。5一HT。受体拮抗剂西兰司琼,用于治疗腹泻型过敏性肠综合征(IBS),在美国和欧洲已进入皿期临床试验川。5一HT喀受体拮抗剂Tegaserod于2002年2月在美国和欧盟被批准用于便秘型过敏性肠综合征叫。

1.8 生物技术药物 基因工程、细胞工程、酶工程和发酵工程等现代生物技术的发展给传统医药工业带来了一场深刻的革命。基因工程是现代生物技术的核心,是指在体外把不同生物的基因或DNA分子进行人工剪切、组合及拼接,通过病毒、质粒或嗜菌体等载体转入宿主细胞(如酵母、大肠杆菌、昆虫细胞和哺乳动物细胞等)内无性繁殖和扩增,使目的基因在宿主细胞内表达,获得人们所需的核酸、蛋白质或生物新品种。以基因工程制药产业为代表的现代生物技术产业正在迅速发展壮大,已成为全球新的增长点。目前,已上市的生物技术药品有60种,其中20世纪8。年代的代表品种有人胰岛素、生长激素和干扰素等;20世纪90年代初的代表品种有溶栓酶类(tPA)、促红细胞生成素、白介素一2和集落刺激因子类。应用基因工程技术将外源性目的基因转入机体靶细胞以纠正基因缺陷或异常所引起的疾病称为基因治疗馆enetherapy),美国已批准癌症、艾滋病与高胆固醇血症等4。多项基因治疗计划。由功能基因组学(funetionalgenomies)和蛋白质组学(proteomies)进一步发展到药物基因组学(pharma-cogenomics),将直接开发出一些新的药物,如骨髓祖细胞抑制因子(MPIF一1)、角质细胞生长因子一1(KGF一1)和血管内皮细胞生长因子一2(VEGF一2)已进入l期临床试验。

1.9 其他类药物 世界抗免疫和抗炎症药物市场在2000年增长了22.5%。在1998一2001年期间,该市场化合物的年增长率为23.2%。呼吸系统药物市场在2000年增长了10.6%。白三烯拮抗剂和单克隆抗体是治疗哮喘和过敏性鼻炎的主要品种,由基因技术公司、泰诺克斯公司和诺华公司共同合作研发的抗哮喘及过敏新药Xoliar,目前正处于FDA审批过程中。蛋白质药物市场在2000年增长12.7%。

1.10 新药研究开发趋势 WHO公布的((1997年世界卫生状况》显示,导致人类死亡的疾病排序为:心脏病、癌症、脑血管病、下呼吸道感染、结核病、慢性支气管阻塞、腹泻、痢疾、艾滋病和乙型肝炎,表明除心、脑血管疾病和癌症外,各种传染病仍是人类的大敌。预计今后

10年新药研究重点为以下几类药物:心、脑血管用药,脑功能改善药,抗癌及辅助用药,抗艾滋病、肝炎和其他抗病毒药,抗风湿性关节炎药,免疫调节剂,抗抑郁、抗精神分裂和抗焦虑药,抗血小板和升血小板药,抗前列腺肥大药物。1994、1996和1998年药品销售额分别为2590、2840和3080亿美元,年增长率7%~8%。1996年世界用于新药研究开发的费用为450亿美元,占销售额的15.8%,而上市的新药只有51个,平均每个新药的开发费用高达8亿一9亿美元,平均需要7~12年。但是专利新药将带来很高效益,如1995年雷尼替丁销售额为34亿美元,1996年奥美拉哩销售额达35.75亿美元,取代了雷尼替丁的位置。因此,为了获取效益,各制药公司都很重视新药知识产权的保护。 2．国内新药研究开发的现状

我国自1993年实施药品专利保护以来,逐渐重视新药研究开发并取得了较大成果,自《新药审批法》实施(1985年)到1994年12月共批准新药1123种(西药763种,中药360种),其中I类新药28个,6。%以上是W类西药。1995一1998年申报新药(西药)总量达3151个,比1986年增加了30多倍,其中J、卫、皿、刃类新药分别为141、622、484和1865个,批准新药(西药)生产2040个(包括进口原料药分装制剂),其中工类新药38个包括双氢青篙素、盐酸苯环壬醋、硫酸依替米星、乙氧苯柳胺、洛铂、阿拉瑞林、胸腺蛋白口服液、血叶琳和人生长激素等,vl类药物12。。多个,占6。写以上。2001年我国批准生产345个新药,其中工、l类新药175个,约占5。写。近年来批准的一些生化新药有州激酶、胶原酶、玻璃酸钠和金葡液等呻〕。已批准生产和试生产的生物技术药物约4。个,其中重组基因工程药品包括各种干扰素、乙肝疫苗、白细胞介素一2、碱性成纤维细胞生长因子、人肿瘤坏死因子突变体、痢疾双价活菌苗、促红细胞生长素、粒细胞集落刺激因子、粒-巨噬细胞集落刺激因子、人生长激素、人胰岛素和链激酶等仁“1:。中药是祖国医药学宝库,在我国占有重要地位,近5年批准生产的新中药62。多种,其中工类药15种,主要是新药材如熊胆粉、槐耳菌质、文冠果仁霜、乌灵菌粉和蛹虫草菌粉等;I类制剂有槐耳颗粒、金水令胶囊(百令胶囊)、肤疡散、乌灵胶囊和遗尿停胶囊等。由于传统中药产业与现代化科学技术有机结合不够,目前我国的中药产业与国外大公司相比,在实力、素质和产品质量等方面存在很大差距。我国中草药仅占国际市场3%一5%,其中重要的因素就是我国中药一直没有通过国际上有关药品认证,在药效、安全性评价、生产工艺、制剂技术、质量标准等方面发展滞后。另外一个亚需解决的问题是作为中药配方基础的13041种动、植物有些已经灭绝,有些濒临灭绝〔`2:。 3．我国新药研究开发存在的问题

3.1 经费投入严重不足 国家用于新药研究开发的费用尽管逐年增加,但只占销售额的0.1环,而国外大型制药企业的研发投入一般占总销售额的15%一2。%,经费缺加上“滚动式”支持的管理体制,使得已有苗头的在研项目难以为继,同时也造成设备长期陈旧、技术落后、人才流失,成为制约我国新药研究开发的“瓶颈”。2队伍不够壮大美国从事新药研发的人员约4一5万人,我国仅数千人,比国外一家大制药公司的研究人员还少,现行激励政策也不足以充分调动他们的积极性和创造性。

3.3 产业化条件差 新药研究与产业化条件差,从样品的合成提取、纯化鉴定和筛选开始到药效、毒理、质量控制、临床观察等试验条件和方法以及数据处理手段等均比较落后,试验和生产工艺的全过程缺乏GLP、GCP、GMP等规范化管理,使得在研新药成熟程度差、进展速度慢。

3.4 创新能力差 国家药品监督管理局提供的数据显示,200。年我国共审批I类新药73个,亚类新药275个,租类新药134个,VI类新药468个,其中I、l类新药数量比1999年增长15%,I类新药的增幅达35.7%,2001年批准进入临床的药品234个。建国以来,我国只有二琉基丁二酸钠和青篙素2个药物被国际认可,仿制药品和改换剂型的药品占97%以上。药物审批中心的备案中有60%以上是已批准生产的品种。

3.5 新型给药系统研究缺乏力度 对新型给药系统(脂质体、微囊、缓控释制剂、靶向制剂等)的研究少,未受到应有的重视,另外有些心血管系统药物和杭生素的缓控释制剂和复方制剂的立题依据不足,造成很大浪费。

3.6 医药行业和医药商业组织结构不合理 全国虽有药品生产企业6700多家(符合GMP要求的只有911家),但缺乏举世瞩目的跨国制药公司,且制剂品种较为单一。全国药品批发企业1.65万家(美国仅70家),年销售额达到2.5亿元的批发企业仅有69家(占13写),年销售额达到5亿元的批发企业不足30家,零售企业更是多达11.5万家。世界医药市场年药品消费近4000亿美元,而我国不足200。亿元人民币。基因工程药物临床应用剂量都很小(微克级),一般2一3个厂家就能满足全国市场的需要,过多厂家竞争导致药品成本增加、利润减少,甚至一些企业出现严重亏损和破产。如我国白细胞介素一2的生产厂家有10家,粒细胞集落刺激因子有7家,粒一巨噬细胞集落刺激因子有6家,干扰素有30多家。入世界经济大循环,面对国际激烈变幻的形势,从长远来讲会促进医药产业和和医药商业的发展,但从近期而言,必然会给医药行业带来前所未有的冲击,目前国产药品占5。%、合资企业药品占35%、进口药品占15%的局面肯定会发生改变。中国的制药行业应通过战略重组实现规模经营,增强技术开发实力和市场控制力,现阶段新药研制的原则应是“仿中有创、创中有仿、仿创结合”。今后我国应重点研究和开发以下几类药物:(1)中草药及其有效生物活性成分的提取物,建立和完善常用中药材和中药饮片的现代质量标准;(2)抗生素,推进其工艺技术的改进;(3)各种疫苗与酶的诊断试剂,重点是乙肝基因疫苗与单克隆抗体诊断试剂;(4)活性蛋白与多肤类药物,特别是抗肿瘤药物;(5)心血管疾病和肿瘤的靶向药物;(6)应用微生物转化法与酶固定化技术发展氨基酸工业,开发类固醇激素,改进现有传统生产工艺。 4．展望

我国加入WTO后药品的研究和流通将直接融入世界经济大循环,面对国际激烈变幻的形势,从长远来讲会促进医药产业和和医药商业的发展,但从近期而言,必然会给医药行业带来前所未有的冲击,目前国产药品占5。%、合资企业药品占35%、进口药品占15%的局面肯定会发生改变。中国的制药行业应通过战略重组实现规模经营,增强技术开发实力和市场控制力,现阶段新药研制的原则应是“仿中有创、创中有仿、仿创结合”。今后我国应重点研究和开发以下几类药物:

(1)中草药及其有效生物活性成分的提取物,建立和完善常用中药材和中药饮片的现代质量标准;

(2)抗生素,推进其工艺技术的改进;

(3)各种疫苗与酶的诊断试剂,重点是乙肝基因疫苗与单克隆抗体诊断试剂;(4)活性蛋白与多肤类药物,特别是抗肿瘤药物;

(5)心血管疾病和肿瘤的靶向药物;

(6)应用微生物转化法与酶固定化技术发展氨基酸工业,开发类固醇激素,改进现有传统生产工艺。

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