就在赵高害李斯、杀胡亥，子婴杀赵高，秦朝内部一团糟的时候，农民起义军在陈胜、吴广之后，再次掀起了反秦的第二波浪潮。
公元前208年，赵高害死李斯，成为秦朝丞相。同年，章邯打败陈胜领导的起义军。但秦末农民起义并未就此被扑灭，项梁等人在南方拥立楚王室后裔熊心为名义上的盟主，仍以楚怀王为号，联合各路诸侯继续反秦。
大泽乡起义发生后，会稽郡守殷通找到项梁说：“现在中原地区全乱了，这显然是上天要灭亡秦朝啊。所谓‘先下手为强，后下手遭殃’，我打算在此起兵反秦，希望您和桓楚能率军出征。”
项梁说：“桓楚因为犯了罪正逃亡在外，除了我没人知道他的去处，请允许我把项羽叫来，让他奉命去找桓楚。”于是，项梁就出去和项羽商量，不一会儿，项梁叔侄二人就进来了。进来之后，项梁对项羽使了个眼色，然后大喝一声：“动手。”项羽手起刀落，干净利落地杀掉了殷通。项梁佩戴上郡守的印信，将郡守府里反抗的人统统杀掉，然后召集当地的豪强和官吏，宣布起兵反秦，不少人加入了他的队伍，就这样，项梁带着江东八千子弟，踏上了反秦的征程。
公元前209年年底，陈胜兵败身亡。但此时江东的项梁势力已经发展到了两万多人，由于他英勇善战，不少人都来归附。当项梁军渡过淮河之后，又会合了英布和蒲将军两大农民军，队伍一下子就发展到了七万多人，不久，项梁在彭城一带击败秦嘉，将其部队收编，实力进一步壮大，成为继陈胜之后最大的反秦势力。
当得知陈胜败亡、章邯趁势反攻的时候，项梁意识到起义军面临的严重形势。此时，大大小小的反秦势力遍布各地，但各路起义军各自为战，互不统属，很容易被章邯和王离所率领的秦军各个击破。在陈胜的号召下，齐、楚、燕、韩、赵、魏的旗号再次竖立在了中华大地上，他们大多是六国的旧贵族势力建立起来的新政权，是除项羽外较有实力的一些军事集团。
面对严峻的形势，项梁决定凭借自己优异的战绩、强大的实力和楚国贵族后裔的身份，召集各路诸侯到薛城共同商讨建立反秦联盟事宜。不久，薛城会议正式召开，凭借绝对的实力和崇高的威望，项梁成为各路义军的公认的领袖。但范增建议项梁拥立放牛娃熊心为名义上的共主，以减少压力，更方便地团结各路义军，项梁答应了范增的计划，但实际上熊心只是一个傀儡，一切大权都牢牢掌握在项梁手中。
薛城会议意义重大，它使各地分散的反秦势力联合起来，从战略上改变了起义军所面临的不利形势，大大提高了各路起义军的生存能力和作战能力。更重要的是，这次会议确立了各路义军共同进攻章邯的决定，这就为后来发生的巨鹿之战奠定了基础。
公元前208年7月，项梁率军攻破山东济宁。但与此同时，章邯率领的秦军也一路打到了山东，正在围攻田荣所部。田荣见势不妙，急忙向项梁求援，项梁一路急行军，长途奔袭，与田荣里应外合，大败章邯于东阿城下。章邯收拾残兵向西夺路而逃。项梁派项羽和刘邦一路紧追不舍，在今山东菏泽一带两军再次相遇，章邯战败，继续向西奔逃，一路逃到了濮阳。不久，项梁挥师向濮阳进击，章邯出城迎战，两军在濮阳以东遭遇，打得十分激烈，最终秦军战败，章邯逃回濮阳城，坚守不出。
这样，项梁在三个月的时间里三次击败章邯，秦军士气受到了极大的打击，同时，项梁也通过一次次的胜利巩固了自己的义军领袖地位，坚定了战胜秦军的决心。
经过短时间的休整后，项梁再次向濮阳发起攻击，但章邯坚守不出，项梁始终无法攻破濮阳城，就决定暂时放弃濮阳，先攻定陶。同时，项羽和刘邦继续配合，在河南雍丘大败秦军，杀死了三川郡守李由，取得了重大胜利。
就在此时，连战连捷的项梁渐渐产生了骄傲轻敌的情绪，开始放松戒备。但此时的形势还由不得他乐观，因为起义军虽然取得了不少胜利，但秦军大量的有生力量尚在，尤其是王离率领的北部边防军，都是蒙恬一手训练出来的秦军精锐，此时还未受一点损失。因此，宋义对项梁说：“今卒少惰矣，秦兵日益，臣为君畏之。”但被胜利冲昏头脑的项梁，没有听从宋义的劝告，继续在定陶这座小城中享用胜利成果。
公元前207年9月，秦二世暗中为章邯增兵。兵强马壮的章邯经过精心谋划，决定向项梁的定陶出击，以报屡败之仇。放松警惕后的项梁对秦军的动向一无所知，定陶依旧疏于防备。养精蓄锐的秦军趁雨夜向定陶出击，起义军遭受重大损失，项梁也被杀死。
但历史跟章邯开了一个天大的玩笑，当他击败项梁后，他就和项梁犯了同样的错误，开始骄傲轻敌。章邯认为，项羽和刘邦的残余力量已经不足为惧，根本不可能再对秦军造成大的威胁。因此，他并没有趁机扩大战果，消灭项羽和刘邦，而是决定北上攻击军事力量相对更强大一些的赵国。
章邯的这一错误决定，为项羽和刘邦赢得了喘息时机，他们迅速收缩战线，在彭城重新布置防御阵势。但章邯没有来，因为他已经北上了。
章邯一路高歌猛进，迅速攻入了赵国境内，赵王歇率军抵抗，结果被章邯打得落花流水，只得和张耳率领残部向巨鹿逃去，同时，陈余也收集了数万兵马，在巨鹿以北依靠地势，挖沟筑垒，和秦军对峙。
但很快形势就变得极为不妙，因为王离带领的边防军此时也赶到了巨鹿，兵力数十倍于赵军，将巨鹿包围得水泄不通。赵王歇一面奋力坚守，一面派出使者向楚怀王求援。
但此时的楚怀王已经不是当年那个单纯的放牛娃了，他有了野心。他不想项羽的势力过分壮大，想在各个势力间搞平衡，以维持自己的地位。因此，当他接到赵军的求救时，他没有任命项羽为主帅，而是让不善军事的宋义全权负责此事，只给了项羽一个没有实权的爵位，并让他和范增做宋义的副手，北上救赵。这个昏庸的决策，既为宋义带来了杀身之祸，也为日后项羽派人暗杀楚怀王埋下了祸根。
宋义率领六万大军北上，到了安阳后，他竟然不顾赵国接连不断的求援，下令休整，这一休整就是四十六天。项羽多次建议他出兵，他就是按兵不动，还对项羽说：“夫披坚执锐，义不如公，坐而运策，公不如义。”宋义还以为自己是在运筹帷幄，对项羽说现在是二虎相争，他们只要等着坐收渔利就可以了。
但事实却是，秦军是虎，赵军现在就像一只丧家犬，如果没有援军，很快就会被秦军撕碎。到时候秦军携胜师之威，又有数量和装备优势，楚军就会陷于极为被动的局面。项羽看到了这一点，于是当机立断，和几个亲信一起，将宋义刺杀，此后他向全军宣布宋义的罪行，取得了军队的最高指挥权。楚怀王迫于项羽的强势，再加上木已成舟，也就认可了项羽的行为，封项羽为上将军，全权指挥此次行动，并下令英布和蒲将军两支军队也归其指挥。
项羽立即北上，星夜兼程赶赴战场。此时，赵军已经死伤惨重，粮草也所剩无几，前来增援的燕军和齐军都作壁上观，不敢和秦军开战。项羽赶到后，立即展开部署，派英布和蒲将军率领本部人马悄悄渡过漳河，通过突袭截断了王离军的粮草供应。王离军陷于断粮状态，战斗力大打折扣，赵军的压力得到了有效的缓解。
随后，项羽率主力渡过漳河，下令全军将士凿沉船只，砸碎炊具，每人只携带三天的干粮，不胜即死。这就是破釜沉舟的故事，它实际上与“背水一战”的精髓是一样的，都是利用了兵法上“置之死地而后生”的道理。
果然，渡河之后，楚军将士个个以一当十，奋勇争先，项羽首先攻击断粮的王离一部，九战九捷，王离部被彻底击溃，有生力量被消灭殆尽。随后，项羽与章邯浴血奋战，但此时的齐燕等各路援军依旧作壁上观，不敢出战，得知章邯仓皇逃跑、战局已定时，各路军队才蜂拥而出，像打扫战场一样和楚军共享了胜利成果。最终，秦军损失惨重，王离被俘，苏角被杀，涉间自焚。就这样，当年蒙恬训练出来的边防劲旅和章邯率领的秦军新锐，一起被项羽埋葬在了巨鹿城下。从此，秦国的军事优势彻底丧失，只能做最后的垂死挣扎。
这次战役，项羽表现出了极其高超的指挥艺术，以少胜多，以弱胜强，以破釜沉舟的勇气，在中国战争史上留下了浓墨重彩的一笔。此后，项羽的霸王之名威震九州，成为各路义军事实上的最高统帅，项羽之号令，无人敢不从。
如前所述，章邯战败后秦二世震怒，责难章邯。司马欣求救无效反而险些被赵高陷害，回来后劝章邯早作图谋。正当章邯在投降和退军之间犹豫不决的时候，项羽派蒲将军率军日夜兼程，以迅雷不及掩耳之势夺取三户津，切断了秦军归路。项羽则亲率联军再次进攻，秦军连战连败。此时，章邯手中粮草不足，战无胜算，退则必死，几番交涉后，就率二十万秦军投降了项羽。
至此，秦国的军事力量彻底覆灭。项羽沿黄河一路向咸阳进发，基本未遇抵抗，但当他到达咸阳时，刘邦已在关中驻军两个月了。
原来，在项羽北上救赵的同时，楚怀王还派出了刘邦从武关方向向咸阳进军。刘邦虽然只带领了一支不足万人的队伍，但秦军的主力都被吸引到了巨鹿，因此刘邦一路进展顺利，基本没有遇到有力的抵抗，反而是收服了不少兵力，队伍迅速壮大。宛城投降后，刘邦一路兵不血刃，顺利攻破武关，打开了咸阳的南大门。
就在项羽、刘邦两路军队逼近咸阳之时，咸阳却内乱迭起。赵高谗害李斯，逼死秦二世，而后秦王子婴又除去赵高，秦国的政局动荡，严重影响了秦军的部署和作战，等到子婴除去赵高，政局稳定后，他手中几无可用之兵了。但他还是作了最后的挣扎，派一支禁卫军驻守峣关。刘邦采纳张良的计策，一面派人游说守军将领示好，一面派奇兵绕到峣关后面，顺利拿下峣关。
公元前206年10月，刘邦进驻霸上，咸阳近在咫尺。城内的秦王子婴可怜至极，他刚刚做了四十六天的秦王，就面临亡国的厄运，成了“三无”之君：无人可用、无兵可战、无险可守。万般无奈之下，他只好把自己绑起来，带上皇帝的玉玺等物品，恭恭敬敬地出城向刘邦投降。
秦王朝就这样走过了他短短十五个年头，退出了历史的舞台。两个月后，项羽到达咸阳城下，采纳范增的建议，为刘邦设下了鸿门宴。刘邦自知实力不济，就主动退出咸阳。这样，项羽就暂时成了名义上的天下之主。他凭借绝对优势的兵力，任意对其他势力封赏，一下子在全国分封了十几个诸侯王，华夏大地再次回到了分裂割据的时代。
但这种做法显然违背了走向和平、走向统一的历史潮流，因此，各个势力再次开始了兼并和混战，最终形成了刘邦和项羽两大军事集团。在公元前206年到公元前202年的四年时间里，两军进行了政治、军事的大规模交锋。最终刘邦取胜，建立汉朝，实行了一系列顺应民心的举措，中国历史也走向了一个全新的时代，人们终于可以远离战乱，安居乐业，享受太平了。