吕雉是单父（今河南单县）人，其父吕公，一说名叫吕文，字叔平。吕公因为和沛县县令交好，所以举家迁到沛县。沛县官吏们听说县令家来了贵客，纷纷前往拜会，吕公摆下酒席，请主吏萧何维持秩序。萧何出主意说：“礼物不值一千钱的，不用让他们登堂了，都在厅外喝酒就行。”结果刘邦自称携带万钱而来，实际空着两手，大模大样就进厅入席。
萧何向吕公介绍说：“这是泗水亭长刘季，喜欢说大话，实际没干成过什么事。”然而吕公却很看重刘邦，将他请入上座，告别时还拉着刘邦的手说：“我平生喜欢看相，但没见过你这样的伟岸相貌，希望你自爱。我有个女儿名叫吕雉，愿意嫁你为妻。”
回到内室，妻子责怪吕公说：“你珍爱女儿，总想让他嫁个贵人，前此县令前来求婚，你都没答应，怎么会想到嫁给刘季那种无赖呢？”吕公回答说：“这不是你们女人孩子可以了解的。”于是终于把爱女送去了刘家。
吕雉为刘邦生了一子一女，儿子就是后来的惠帝刘盈，女儿后封鲁元公主，嫁给赵王张敖为妻。刘邦为人好色，纳了许多妻妾，共生了8个儿子，即齐悼惠王刘肥、孝惠帝刘盈、淮南厉王刘长、赵隐王刘如意、孝文帝刘恒、赵恭王刘恢、赵幽王刘友和燕灵王刘建。
刘盈并非长子，但因为是正妻吕雉所生，刘邦还在当汉王的时候，就立他做了太子，让他与萧何共同留守关中。
楚汉战争中，吕雉曾与公公刘太公一起，被项羽虏为人质，但刘邦不但不着急营救自己的父亲妻子，反而说出“分我一杯羹”的无情话来。或许此事刺激了吕雉，使她日后变得残忍、忌刻，罔顾亲情，同时也很能隐忍，简直比刘邦更要流氓相。
楚汉签订鸿沟之约，各自罢兵以后，项羽释放了刘太公和吕雉，但刘邦此刻正宠爱年轻貌美的戚夫人，对年老色衰的吕雉再无兴趣，送她去关中和儿子刘盈住在一起。刘邦转战关东，身边常带着戚夫人，然而留守关中的吕雉，却因此得以接近权力中心，逐渐培养起她卓越的政治才能来。
刘邦称帝后，致力于削平异姓王割据势力，在这点上，吕雉帮了他很大的忙。高祖十一年（前196），阳夏侯陈豨造反，刘邦亲往征伐，淮阴侯韩信托病不肯跟从。韩信家人告发韩信和陈豨暗通款曲，并且准备矫诏召集诸官奴仆袭击吕后和太子刘盈，吕雉就派萧何诱请韩信入宫，斩杀于长乐宫钟室。
这是前196年正月的事情，当年三月，刘邦因彭越称病不肯率军前来会合，将其废为庶人，押去蜀中安置。彭越途中偶遇吕雉，哭诉冤情，请求让自己回老家昌邑（今河南金乡西北）。吕雉假装答应了彭越的请求，和他一起回到洛阳，转头却对刘邦说：“彭王是天下壮士，送他去蜀地，必生后患，不如杀之。”于是诬告彭越再次谋反，将其全族诛灭。
韩信和彭越之死，固然有冤枉的成分在内，吕雉杀他们的手段也很不光彩，并且过于辣手，但从政治角度来考虑，这对削平割据，巩固封建集权是相当有利的。然而刘邦虽然欣赏吕雉所为，却日益疏远她和刘盈母子。刘邦认为刘盈懦弱，不像自己，还是戚夫人所生的刘如意和自己亲近，想要废刘盈而立刘如意。
吕雉听说这个消息，相当惊恐，急忙派兄长吕泽去向张良问计，张良回答说：“商山有四位隐士，名叫东园公、绮里季、夏黄公、甪里先生，他们虽然年老，但名气很大，陛下非常看重他们，如果能够请他们出来辅佐太子，陛下就不敢轻言废储了。”
于是吕雉让刘盈亲自写信，奉上重礼，终于请动四人出山。后来刘邦看到四位老者陪伴在太子身边，大惊说：“我请你们多年都不肯前来，怎么会被太子请动呢？”老者们回答说：“陛下从来轻视书生，所以我们不肯出山；但听说太子仁孝，礼贤下士，天下人无不愿为太子而死，所以我们就来了。”
事后刘邦对戚夫人说：“太子的地位已经很难撼动，无法废黜了，你还是安心让吕雉做你们母子的主人吧。”于是让戚夫人跳舞，他自己唱歌道：“鸿鹄高飞，一举千里。羽翮（音和）已就，横绝四海。横绝四海，当可奈何！虽有矰缴，尚安所施？”意思是说，鸿鹄羽翼已经长成，飞在高空中，虽有强弓硬弩，也拿它没有办法了。
经过此事，吕雉对戚夫人母子恨之入骨，刘邦在世时她不敢轻举妄动，高祖十二年（前195）刘邦病逝长乐宫，惠帝刘盈才刚继位，吕雉就迫不及待地伸出了毒手。她先是把戚夫人囚禁起来，令其身穿粗布衣服，像奴隶一般舂米；然后派人召回赵王刘如意，想要一网打尽。然而赵相周昌洞悉了吕雉的阴谋，称刘如意有病，坚决不肯放他离开封国。于是吕雉先诏命周昌回朝，然后才去催促刘如意来京。
惠帝虽然是刘邦和吕雉所生的儿子，然而性格和父母亲都大相径庭，为人软弱，但很仁孝。他知道母亲想要谋害刘如意，不好阻止，又不忍看到兄弟被杀，干脆亲自前往灞上迎接刘如意，带他入宫，两人同食同眠，使吕雉投鼠忌器，不敢下手。
可惜刘如意年纪太轻，不懂事，本身毫无警惕性，当年十二月，惠帝早起射猎，刘如意犯懒贪睡，终于给了吕雉以可乘之机。她就利用刘如意和惠帝暂时分开的这一小会儿时间，派人用毒酒害死了年幼的赵王，然后又砍断戚夫人的手脚，挖去双眼，熏聋双耳，毒哑咽喉，放置在厕所里，号称“人彘”（彘就是猪的意思）。报复手段之残忍，简直令人发指！
因为刘如意的死，惠帝本就已经很悲伤了，吕雉大概为了炫耀自己的胜利，还请惠帝去厕所观看“人彘”。惠帝知道那就是戚夫人的下场以后，放声大哭，一病不起，派人对吕雉说：“此非人所为。臣为太后子，终不能治天下。”——“这不是人能做出来的事情呀。我作为太后的儿子，还怎么有脸治理天下呢？”