历史上美洲印第安人的灭绝确实是人类史上的一大遗憾，在新航路开辟之前，美洲究竟有多少印第安人其实无从所知。在最初的调查结果当中，我们认为美洲的印第安人大致是2000万到6000万人。但实际上这种推断太过保守。因为对印第安人的人口调查是在西班牙，葡萄牙，法国英国等殖民者入侵以后很长的一段时间里进行的，当时印第安人已经被这些殖民者驱赶，并且已经大面积的感染天花。
当时西方国家对于北美印第安人的推测，是基于这一前提推测出来的人口数量。换句话说，这也说明印第安人推测出来的这些人口，已经是大面积死亡以后的印第安人口相应的饱和量。实际上一定比这更多。
而可能不被人们所知的是，北美印第安人几近灭绝的主要原因并非来自于殖民者的驱赶奴役，而是来自于天花等流行疾病。
大规模奴役印第安人作为劳动力的其实并非英国美国，而是更早的西班牙。西班牙可是以不到200人的士兵灭亡了整个印第安人的印加帝国。他们是利用天花达到这一目的的，当然在当时西班牙人并没有这个意识。在西班牙人对印加帝国发动进攻的当天晚上。西班牙人就战败，被迫逃回自己的航船。
而也正是因家人在举行战胜西班牙人侵略的晚会上。整个首都的人迅速感染了天花。这才是为什么西班牙能够如此狂妄的一夜200人的军队灭亡整个印第安帝国。天花作为严重的流行疾病，感染即死。即便是当时的欧洲天花也还是流行病，更何况是北美印第安人这个从来没有接触过这一病菌的族群。在因为病菌而导致国家崩溃以后，印第安人就成为西班牙人在美洲开发金矿银矿的免费劳动力，并且开展种植园进行经济工作。
印第安人则被当作苦力，但是对于印第安人而言，天花这个流行病依然存在。由于关于工作环境的恶劣以及天花对印第安人的影响，使得印第安劳动力大批量的死亡，西班牙人不得不从旧大陆以及非洲运送更多的奴隶到此地。并且十分注重对印第安人的管理，避免印第安人与任何其他部落相接触终身为其卖命。在此后的英国，法国在北美的殖民过程当中。他们对于殖民地印第安人的屠杀。在他们殖民之初的100年内是没有大规模进行的。
甚至在当时这些殖民者们都没有绝对的军事实力，可以击败当地的印第安部落。原因并不在于当地的印第安部落拥有多么顽强的意志，与这些殖民者进行长期的军事斗争。而在于在殖民者当中，还有一些人希望两族和平共处，并且也取得了一些成效。同时印第安人也大致分为两个阵营，分别帮助英国和法国进行战争。其中既有印第安部落之间的部落矛盾也有不同部落印第安人对美国和英国的仇怨。但不论如何印第安人还是很难保证英国及美国其中一方谁胜利以后自己可以回归自己的家园。
在英国殖民北美100多年以后，美国独立。此时的印第安人的人口数量大为减少，并且在军事上很难与美国人抗衡。美国人在发展自己的过程当中，对于已经处于绝对劣势的印第安人进行了驱赶，包括屠杀。但是这些屠杀量相比于之前大面积的被天花感染所死亡的印第安人数量，则完全小巫见大巫。而一些美国人也觉得屠杀太麻烦，就将沾有天花病毒的毛毯和生产生活用具假意送给印第安人，这种历史现象也是存在的。