晚期乳腺癌全程管理理念和化疗方案选择
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发布时间：2024-10-23 21:57
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时间：2024-10-25 14:11
乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤。尽管目前早期乳腺癌的5年总生存（OS）率提高至85以上，成为可根治性疾病，但仍有约20~30的患者成为晚期乳腺癌。复发转移性乳腺癌（MBC）仍是不可治愈的疾病，需要长期治疗，且停止治疗后疾病进展，治疗目的为减轻症状，改善生活质量和延长生存，因而全程管理理念非常重要。
乳腺癌全程管理应包括从早期乳腺癌患者确诊后，医生对其制定长期系统的个体管理计划，包括手术选择、术前术后系统治疗、患者随访、依从性管理等，使得早期患者最大可能达到根治，同时应预测复发风险，评估可能的复发后处理等。本文主要讨论“晚期乳腺癌全程管理理念”。
晚期乳腺癌全程管理治疗理念
基于晚期乳腺癌“慢性病”和“维持治疗”的理念，我们提出与“慢性病”治疗目标更为一致的治疗模式，即“晚期乳腺癌全程管理治疗模式”，即对于适合化疗的患者，晚期乳腺癌一线化疗6~8个周期治疗有效后，采取有效维持治疗，延缓复发，取代原有“停止化疗，等待复发”的治疗模式，使用“细水长流”的治疗策略，达到“延年益寿”的治疗目的。当然全程管理治疗模式还包括内分泌治疗和靶向药物治疗有效后的维持治疗。内分泌治疗有效后维持治疗虽然无数据支持，但已经成为临床专家的经验共识。靶向药物联合化疗有效后理论上也可维持治疗，但由于价格因素使得其在医疗资源有限的情况下难以成为临床常规使用。
对于化疗患者晚期乳腺癌全程管理治疗模式的理解有以下三点：①应把晚期乳腺癌当作“慢性病”对待，即制定晚期乳腺癌治疗方案时，不仅考虑一线化疗方案，还应考虑一线治疗有效后的维持化疗，即树立“一线＋维持”的治疗理念；②乳腺癌治疗多采用连续性维持治疗，即在联合化疗有效后，继续使用其中一种有效药物进行维持治疗，因此，制定联合方案时应考虑包含适合后续维持治疗的药物；③抗肿瘤治疗是长期的，患者依从性是药物发挥作用的基础，因而维持化疗的理想选择，应是单药治疗有效、相对低毒、便于长期使用的药物，如口服化疗药物卡培他滨等。
一线化疗方案选择
复发MBC治愈很难，需要采取“细水长流、延年益寿”的策略，选择最佳的一线治疗，可以是内分泌治疗、化疗和分子靶向治疗，有效者可考虑合理的维持治疗。对于人类表皮生长因子受体2（HER2）受体阳性患者，采用曲妥珠单抗为基础的治疗至疾病进展已成为共识；激素受体[雌激素受体（ER）和（或）孕激素受体（PR）]阳性、疾病发展缓慢、无内脏转移或无症状的内脏转移患者，可首选内分泌治疗至进展；而对于临床上最常见到的激素受体阴性、激素受体阳性但伴有症状的内脏转移、或激素受体阳性但疾病进展较快或对内分泌治疗无效的患者，则应首先考虑化疗。
如何对需要首先考虑化疗的患者进行全程管理，是临床医生面临的重要课题。方案的选择是对患者进行全程管理的重要组成部分，应考虑下述因素：①合理选择单药化疗和联合化疗。对于疾病进展快、肿瘤负荷大、一般情况好、年轻患者可选择联合化疗，对于疾病进展缓慢、肿瘤负荷小、一般情况差、老年患者则应该考虑单药化疗。②对于需要联合化疗患者，树立“一线＋维持”的理念，选择最佳的一线联合化疗方案和后续维持化疗方案。晚期乳腺癌的一线化疗选择受到很多因素的影响，包括患者发生乳腺癌转移的年龄、身体状况、既往疾病、MBC疾病状况、无疾病进展的间歇和患者意愿。此外，还应关注既往接受辅助治疗的状况和是否适合后续长期维持治疗两个重要因素。
近年来，随着蒽环类和紫杉类药物在辅助治疗中的广泛应用，晚期乳腺癌一线治疗方案格局发生了改变。蒽环类药物是乳腺癌治疗的基石药物之一，但随着蒽环类在辅助治疗的广泛应用，绝大多数患者在辅助化疗阶段已经接受过大约3~6个周期蒽环类药物治疗，累计心脏毒性使其在晚期乳腺癌一线方案选择中受到。卡培他滨单药或联合方案由于疗效确切，同时具有更好的心脏和血液学毒性特点，在晚期乳腺癌一线选择中体现出优势。
两项针对一线晚期乳腺癌治疗的随机对照Ⅲ期临床研究显示，卡培他滨联合多西他赛（XT）方案与表柔比星联合多西他赛（ET）方案治疗的OS率相似，但ET组有9的患者发生1~2级心脏毒性，而XT组无心脏不良事件发生，处理毒性反应住院率XT组也低于ET组（5对13，P=0.021）；卡培他滨联合紫杉醇（XP）方案对比表柔比星联合紫杉醇（EP）方案也显示两方案一线治疗晚期乳腺癌的OS率相似，但EP组2例患者因心脏毒性终止治疗，而XP组无心脏不良事件报道。这些研究结果表明，对于既往应用蒽环类药物作为一线治疗的晚期乳腺癌患者，XT或XP方案可替代ET或EP方案成为一线标准治疗方案。
对于紫杉类治疗失败的患者，卡培他滨已在全球超过80个国家和地区获得紫杉类治疗失败后晚期乳腺癌治疗适应证。一项Ⅱ期研究显示，卡培他滨联合长春瑞滨（XN）一线治疗晚期乳腺癌的总临床获益率达90，安全性好，这为既往应用紫杉类药物治疗的一线晚期乳腺癌患者提供了有效的治疗手段。
对于HER2阳性晚期乳腺癌患者，一项Ⅱ期随机对照临床研究（CHAT）显示，在曲妥珠单抗联合多西他赛（HT）方案基础上加入卡培他滨（HTX）方案可将患者至疾病进展时间（TTP）由13.6个月明显延长至18.6个月（P=0.029），而心脏和血液学不良事件未见明显增加。维尔马（Verma）等在2010年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会报告的数据显示，2002年到2009年间，欧洲蒽环类药物在晚期乳腺癌一线选择的比例从41下降至21，紫杉类在8年中保持50的比例，而卡培他滨在MBC一线治疗中的比例从4提高至20，长春瑞滨比例从15下降至10，吉西他滨一直维持在3的较低水平。
维持治疗药物选择
除了考虑辅助化疗因素，晚期乳腺癌一线方案选择还应考虑到是否适合后续长期维持使用。不是所有的乳腺癌化疗药物单药都适于维持治疗。中国抗癌协会乳腺癌专业委员会发表的《复发转移性乳腺癌化学治疗原则》指出，维持化疗的理想选择，应是单药治疗有效、相对低毒、便于长期使用，如口服的化疗药物卡培他滨等。
目前对单药乳腺癌维持治疗的大型研究主要有：①评估聚乙二醇脂质体多柔比星（PLD）用于晚期乳腺癌维持治疗疗效的GEICAM2001-01研究。该研究采用多柔比星或表柔比星序贯紫杉醇方案（A→T）作为一线治疗，后分为维持治疗组和观察组。结果显示PLD维持治疗显著延长中位无进展生存期（PFS）（16.04个月对9.96个月，P=0.0001）。但考虑到PLD的给药途径、使用难易和价格等因素，很难在临床上广泛使用。②评估紫杉醇用于晚期乳腺癌维持治疗的MANTA1研究。该研究中，459例复发MBC患者接受一线多柔比星或表柔比星联合紫杉醇方案（AT）化疗6~8个周期后，随机分为紫杉醇维持治疗组和观察组。中期分析显示，紫杉醇维持治疗组和观察组患者的PFS分别为8个月和9个月，无统计学差异，表明一线采用蒽环类联合紫杉类化疗后，再使用紫杉类维持治疗8个周期未取得PFS和OS获益。③评估卡培他滨用于维持治疗的研究。卡培他滨单药一线治疗晚期乳腺癌的中位PFS达6个月，OS达24个月，疗效优于吉西他滨和长春瑞滨单药，血液学毒性和心脏毒性低，且是目前唯一可口服的乳腺癌化疗药物，适合长期使用，同时也是中国抗癌协会乳腺癌专业委员会推荐的理想维持化疗药物。一项Ⅲ期前瞻性随机对照研究显示，卡培他滨单药治疗的OS优于环磷酰胺、甲氨蝶呤及氟尿嘧啶（CMF）三药联合方案，这可能与卡培他滨适于长期使用有关。
由此可见，疗效确切、安全性良好和口服方便的综合特点使得卡培他滨联合治疗后续卡培他滨单药维持（X-BasedX）方案成为较合理的全程管理治疗模式选择。
