综述科普|COVID-19的表观遗传机制
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发布时间：2024-10-19 11:02
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时间：2024-10-20 08:29
摘要
新冠疫情爆发后，中国在全球层面展现出负责任的大国形象，为人类健康提供了全球性的治疗帮助。SARS-CoV-2病毒具有极高的传染性，其致病性和致死率随年龄增长而增加，并表现出个体差异。深入了解其生物学特性至关重要。结构分析揭示了病毒结合区、关键突变及宿主中的特异性蛋白，如受体血管紧张素转换酶2(ACE2)和跨膜蛋白酶丝氨酸2(TMPRSS2)，它们与病毒入侵细胞并形成感染性有关。表观遗传学研究发现，DNA甲基化以及ACE2基因的甲基化和翻译后组蛋白修饰可能影响宿主组织、生物学年龄和性别对病毒感染模式的差异。病毒感染后，对宿主细胞的表观遗传调节是病毒对抗细胞信号的分子工具，参与调节宿主先天免疫诱导和防御机制，以提高病毒复制和感染效率。
本文综述了表观遗传学与冠状病毒之间的最新研究成果，特别强调了表观遗传因素如何干扰病毒复制和感染，以及其对新冠病毒易感性的影响，为研究宿主对病毒的应答反应提供了新思路。
关键词：新冠肺炎；DNA甲基化；组蛋白PTMs；病毒感染；ACE2；X连锁基因
1.介绍
冠状病毒家族是导致人类和动物疾病的主要病原体，包括严重急性呼吸综合征冠状病毒(SARS-CoV)和中东呼吸综合征冠状病毒(MERS-CoV)。2019年爆发的COVID-19疫情源于一种高度传染性的人类冠状病毒，造成全球超过543,902人死亡。SARS-CoV-2病毒的快速传播和宿主多样性强调了深入理解其结构和生物学功能的必要性。新发布的实验数据揭示了表观遗传学和基因组稳定性之间的关系，以及它们在维持细胞内环境平衡中的作用，与病毒感染的病理生理过程密切相关。
基因表达的表观遗传*依赖于染色质水平和RNA、DNA水平上的翻译后化学变化，包括甲基化、乙酰化、磷酸化、泛素化和类泛素化等。这种*方式通过改变基因位点的功能而不改变潜在的DNA序列，建立基因型和表型之间的联系。
DNA甲基化是DNA通过DNA甲基转移酶(DNMT)在C-5位添加甲基的遗传表观遗传过程，是已知的5个DNMT家族成员(如DNMT1、DNMT2、DNMT3A、DNMT3B和DNMT3L)的职责。DNMT1优先作用于半甲基化的DNA，在DNA复制过程中发挥关键作用，而DNMT3A和DNMT3B则在未甲基化的CpG二核苷酸上发挥作用，参与发育过程中的从头甲基化。DNA甲基化在细胞发育和衰老过程中起着重要作用，参与基因印记、X失活和沉默重复元件和转座子的表达，确保基因组稳定性。
细胞核中的DNA包裹在核小体周围形成染色质纤维，核小体作为染色质的功能单位，由组蛋白八聚体(两个二聚体H3-H4和两个二聚体H2A-H2B)组成。组蛋白的翻译后修饰，如乙酰化、磷酸化和泛素化等，作为基因表达的结果，能干扰染色质的开放性，定义了所谓的“组蛋白密码”，决定了染色质的开放性和转录因子的结合。
在基因*和RNA领域的研究中，发现了发生在RNA水平上的化学修饰在基因转录、翻译效率和RNA稳定性方面的作用。新的测序和质谱学技术使科学家能够以更高的分辨率和精确度研究这些修饰。RNA修饰在不同生物体和组织中广泛存在，包括tRNA、rRNA和功能性mRNAs中的持家和非编码RNA。
通过抗体pull-down或化学标记结合测序、纳米孔测序和新的靶向质谱技术，对不同物种和组织的转录组中的RNA修饰进行了系统的测序，揭示了一系列RNA修饰，这些修饰不仅存在于基本和非编码RNA中，而且普遍存在于功能性mRNAs中。令人惊讶的是，一些图谱显示RNA修饰表现出动态模式和组织特异性分布，揭示了一个全新的RNA领域——表观遗传学或表观转录组学。
转录和表观转录分析在病毒研究中至关重要，提供了与宿主侵染有关的重要信息。来自RNA研究中心和韩国疾病控制和预防中心下属的韩国国家卫生研究所的最新研究展示了SARS-CoV-2的高分辨率染色体图。基于纳米载体的RNA直接测序技术被用来鉴定病毒转录本上的至少41个RNA修饰位点，其中最常见的观察到的基序存在于整个病毒基因组中。
通过研究遗传和表观遗传之间的联系，解释了与病毒感染相关的组织或细胞、年龄、性别偏好以及并发症的差异。
2.宿主遗传学与SARS-CoV-2感染
SARS-CoV-2是一种β冠状病毒，基因组为29kb的正链单链包膜RNA。其与中东呼吸综合征冠状病毒(MERS-CoV)有50%的同源性，与SARS-CoV有80%的同源性。病毒通过其表面的刺突蛋白(Spike Protein)结合血管紧张素转换酶2(ACE2)受体进入宿主细胞。
ACE2是一种含锌的金属酶，包含一个肾脏氨基酸转运体结构域和一个肽酶M2结构域，它通过将血管紧张素I激素分解成收缩血管的血管紧张素II来平衡血管紧张素转换酶。ACE2从血管紧张素II的羧基末端裂解苯丙氨酸残基，生成血管扩张剂血管紧张素。一旦病毒进入宿主细胞，它就会复制由9个实验验证的ORFs组成的基因组RNA，编码合成病毒颗粒所需的保守结构蛋白。
数据表明，SARS-CoV蛋白被跨膜丝氨酸蛋白酶2(TMPRSS2)、组织蛋白酶L(CTSL)和弗林蛋白酶(Furin)等蛋白酶切割，将碱性氨基酸裂解酶(Furin)分别切割成两个亚基，分别为S1和S2(图1A、B)。SARS-CoV-2利用包含核心结构和受体结合基序(RBM)的S蛋白的受体结合域(RBD)与ACE2受体结合并进入宿主。
以往的研究表明，ACE2的低水平表达在未分化上皮细胞中*了感染能力，说明ACE2表达与冠状病毒感染率密切相关。在感染死亡的患者中，发现了高血压、狼疮、糖尿病、癌症和慢性阻塞性肺疾病等并发症。虽然这些合并症患者病情加重的分子机制还不完全清楚，但一些研究推测与ACE2有关。
3.宿主表观遗传学与SARS-CoV-2感染
3a. X失活与COVID-19的关系
作为SARS-CoV-2的受体，ACE2基因位于X染色体上，并受到X失活(XCI)过程的表观遗传*。哺乳动物雌性细胞中一条X染色体在分化过程中经历X失活，以实现雌雄之间的剂量补偿。女性特有的非编码RNA Xist从X失活中心转录而来，通过组蛋白修饰蛋白、多梳抑制蛋白1(PRC1)和PRC2复合体的招募，形成一种不活跃现象。PRC1催化赖氨酸119(H2AK119Ub)上的组蛋白H2A单泛素化，而PRC2三甲基化赖氨酸27(H3K27me3)上的组蛋白H3，在XCI过程中主要维持基因沉默。
然而，XCI在人类中是不完整的，女性细胞中约三分之一的X染色体基因同时在活跃的(Xa)和非活跃的(Xi)X染色体上表达，而逃脱X失活的基因被称为“逃逸者”。最近的研究分析了来自基因组织表达(GTEx)项目(v6p发布)的449个个体的29个组织的5500个转录本，发现虽然XCI在人类组织中大部分是一致的，但在细胞、组织和个体之间也可能存在一定的特异性。
3b. ACE2基因位点的DNA甲基化和组蛋白修饰——破坏宿主免疫反应的机制
研究显示，DNA甲基化参与了ACE2基因的*，表明宿主表观基因组可能是COVID-19感染的一个危险因素(表1)。通过分析来自四个不同肺组织公共数据库的DNA甲基化图谱，筛选出ACE2基因的两个CpGs位点在性别之间的差异。此外，在呼吸道上皮细胞ACE2基因转录起始点附近检测到与年龄相关的DNA甲基化。研究发现，在老化过程中，ACE2转录起始点附近的一个CpG(Cg085599149)的甲基化水平降低(图1)。
之前的研究表明，全球DNA甲基化的水平在衰老过程中逐渐降低，导致与炎症、衰老和免疫反应相关的基因的甲基化模式不同。这些观察结果揭示了DNA甲基化在体外对抗感染细胞过程中可能参与调节宿主获得性免疫反应的主要机制之一。这些数据可以解释老年人和有潜在疾病患者病毒感染发病率较高的现象。
4. 关于SARS-CoV-2感染
除了ACE2，跨膜蛋白酶TMPRSS2也是SARS-CoV-2感染的关键调节因子。SARS-CoV-2感染后，通过其表面的刺突蛋白(Spike Protein)与血管紧张素转换酶2(ACE2)结合。S蛋白由细胞膜丝氨酸蛋白酶TMPRSS2启动，TMPRSS2允许其在S1/S2处切割，而S2位点可供病毒和细胞膜融合。
除了针对病毒刺突蛋白产生的中和抗体，正在测试一系列化合物以阻断TMPRSS2和ACE2蛋白的活性和结合能力。临床批准的丝氨酸蛋白酶抑制剂甲磺酸卡莫司坦可以抑制TMPRSS2的活性，阻止SARS-2-S驱动的进入，这可能成为一种有效的治疗方法。
尽管针对ACE2基因表达的药物的重要性很少被研究，但最近的一项研究通过筛选两个全基因组转录表达数据数据库，发现了一些候选药物，如吡啶酸、富维斯特朗、星孢菌素、AG-013608和硫唑嘌呤，可以降低呼吸道上皮中血管紧张素转换酶2的表达，其中免疫抑制剂硫唑嘌呤是最有希望的。
5. 结论
综上所述，表观遗传酶及其修饰在新冠肺炎治疗中展现出巨大的潜力。未来的研究应该集中于阐明这些化学修饰对病毒生命活动、感染效率、疾病严重性和避免宿主细胞攻击能力的影响。针对染色质开放性的候选药物、RNA和DNA修饰，未来可能对阻断病毒的感染活性有很大的帮助，迫切需要新的研究来阐明它们的特异性和作用机制。
