沙奎那韦的药代动力学
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发布时间：2022-04-21 19:35
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时间：2024-03-06 07:57
健康志愿者，单次口服600毫克沙奎那韦，空腹状态下，吸收程度（用AUC来反映）为24毫微克.小时/毫升（CV33%），但在进食一顿丰富的早餐后（48克蛋白质、60克碳水化合物、57克脂肪；1006kcal热量）后，最大吸收为161毫微克/毫升（CV35%）。食物将达峰时间由2.4小时延长至3.8小时。相应的，平均血浆浓度可从3.0毫微克/毫升增加至35.5毫微克/毫升。食物的作用可持续2小时。因此，沙奎那韦应在餐后2小时内服用。
8个健康志愿者，饱餐早饭后，单次服用沙奎那韦600毫克（3x200毫克），绝对生物利用度平均为4%（范围是1~9%）。有限的生物利用度可能与吸收不完全和广泛的首过代谢有关。与食物同服可以增加生物利用度，但胃液pH值的作用并不重要。
餐后多次服用沙奎那韦（25~600毫克，每日三次），同按比例增加24倍药物剂量相比，其暴露量增大50倍。HIV感染者多次服药（600毫克，每日三次），其稳态的AUC药物浓度-时间曲线比单次服药增加2.5倍（95%CI1.6至3.8）。
HIV感染者，餐后或在进食小吃后服沙奎那韦（600毫克，每日三次），其AUC和Cmax是接受同样剂量沙奎那韦健康志愿者的两倍（见下）。
患者、健康志愿者的平均AUC（%CV）和Cmax
AUC8（剂量间隔）ng.h/ml Cmax ng/ml
健康志愿者（n=6） 359.0(46) 90.39(49)
患者（n=113） 757.2(84) 253.3(99)
HIV阳性患者胃肠道吸收并不受腹泻的影响，用沙奎那韦也不引起腹泻。
沙奎那韦是MDR1多种药物转运的底物（P-糖蛋白，P-gp）。 用人肝微粒体进行的体外研究显示，90%以上的沙奎那韦是在肝脏由细胞色素P450介导的特异同工酶CYP3A4代谢的。根据体外试验的结果，沙奎那韦可快速代谢为单体和去羟基化无活性化合物。以14C标记的沙奎那韦600毫克口服（n=8），进行的质量平衡试验显示，服药4天后，8例粪便和尿液中的放射性分别是88%和1%；而4例静脉注射14C标记的沙奎那韦10.5毫克后，粪便和尿中的放射性分别测得为81%和3%。在物质平衡试验中，口服给药后，13%的沙奎那韦以原型存在于血浆中，其余是代谢产物；静脉注射后，66%以原型存在于血中，其余以代谢后成分存在。以上结果提示，沙奎那韦经过广泛的首过代谢。
机体对静注沙奎那韦6、36、72毫克后清除率很高，为1.14升/小时/千克（CV12%），略高于肝血流，并为常数。体内存留时间平均为7小时。
